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1    基于樹(shù)突狀細(xì)胞的口蹄疫仿生納米疫苗及其制備方法和應(yīng)用

口蹄疫仿生納米疫苗是一種免疫后能夠早期產(chǎn)生中和抗體的新型疫苗，對(duì)通過(guò)疫苗免疫凈化和根除口蹄疫具有十分重要的意義。

2    抗原譜拓展O型口蹄疫病毒株及其構(gòu)建方法和應(yīng)用   

所述重組病毒在O/HN/CHA/93基礎(chǔ)上嵌合了O/NXYCh/CHA/2018的VP1基因所得。O/HN/CHA/93和rHN/NXVP1與Cathay譜系病毒抗原不匹配，而rHN/NXVP1/G?H能與PanAsia、Mya98和Ind?2001譜系病毒抗原高度匹配，也能與Cathay譜系病毒抗原匹配，G?H環(huán)的替換拓展了口蹄疫病毒的抗原譜，制備滅活疫苗可用于防控O型多譜系FMDV的流行。

3    一種w/o/w佐劑組合物、制備的疫苗組合物及其制備方法

其包括HLB值為5以下蔗糖脂肪酸酯組合物、脂肪醇聚氧乙烯醚和油。本發(fā)明佐劑組合物用于制備的疫苗組合物在不同溫度下，穩(wěn)定不發(fā)生分層和破乳現(xiàn)象，疫苗制備條件簡(jiǎn)單溫和。制備的疫苗快速達(dá)到免疫效果，且疫苗在使用時(shí)無(wú)不良反應(yīng)。

4    口蹄疫仿生納米疫苗:一種乳油乳劑疫苗的電解質(zhì)破乳劑、破乳方法及應(yīng)用

仿生納米顆粒自由運(yùn)輸至淋巴結(jié)后，能被細(xì)胞高效識(shí)別捕獲，釋放細(xì)胞因子IL?2激發(fā)固有免疫應(yīng)答，仿生化樹(shù)突狀細(xì)胞膜遞呈口蹄疫病毒抗原信息刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，即產(chǎn)生保護(hù)性中和抗體。最終仿生納米顆粒的兩種組分通過(guò)協(xié)同效應(yīng)提高免疫效果。本發(fā)明口蹄疫仿生納米疫苗是一種免疫后能夠早期產(chǎn)生中和抗體的新型疫苗，對(duì)通過(guò)疫苗免疫凈化和根除口蹄疫具有十分重要的意義。

5    獸用疫苗納米乳液及其制備方法   

最終仿生納米顆粒的兩種組分通過(guò)協(xié)同效應(yīng)提高免疫效果?？谔阋叻律{米疫苗是一種免疫后能夠早期產(chǎn)生中和抗體的新型疫苗，對(duì)通過(guò)疫苗免疫凈化和根除口蹄疫具有十分重要的意義。

6    獸用疫苗納米乳液及其制備方法

包括微滴平均粒徑小于50nm的內(nèi)水相、連續(xù)相且分散系數(shù)小于0.1的外水相、平均粒徑小于100nm的中間層油相；其中上述各組分的重量百分比為：內(nèi)水相5%～30%，中間層油相20～50％，外水相50～85％；本發(fā)明中的獸用疫苗納米乳液制備方法簡(jiǎn)單，節(jié)約成本；本發(fā)明通過(guò)抗原和/或免疫增強(qiáng)劑的逐層釋放，提高了疫苗納米乳液的穩(wěn)定性和安全性；通過(guò)內(nèi)水相和外水相與中間層油的相互配合降低藥物的離散度，提高藥物的吸收。

7    穩(wěn)定的口蹄疫疫苗組合物及其應(yīng)用

佐劑組合物用于制備的疫苗組合物在不同溫度下，穩(wěn)定不發(fā)生分層和破乳現(xiàn)象，疫苗制備條件簡(jiǎn)單溫和。制備的疫苗快速達(dá)到免疫效果，且疫苗在使用時(shí)無(wú)不良反應(yīng)。

8    穩(wěn)定的口蹄疫疫苗組合物及其應(yīng)用

穩(wěn)定劑能長(zhǎng)時(shí)期穩(wěn)定疫苗組合物中的滅活口蹄疫抗原，保證其146S的含量穩(wěn)定，同時(shí)能保證疫苗組合物自身的穩(wěn)定，外觀一致。本發(fā)明還提供了含有該穩(wěn)定劑的疫苗組合物。

9    口蹄疫疫苗組合物及其制備方法和應(yīng)用

該免疫增強(qiáng)劑包括DEAE葡聚糖和左旋咪唑，本發(fā)明的免疫增強(qiáng)劑和口蹄疫免疫佐劑配合施用提高了免疫整齊度和抗體效價(jià)水平，在高抗原含量時(shí)能實(shí)現(xiàn)一次免疫保證4個(gè)月的高抗體滴度和保護(hù)效力。

10    A型口蹄疫亞單位疫苗及其制備方法和應(yīng)用

以我國(guó)2013年A型口蹄疫病毒流行株(A/GDMM/2013)的三種結(jié)構(gòu)蛋白VP0、VP3和VP1的氨基酸序列為基礎(chǔ)進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)，并借助小泛素樣融合蛋白(SUMO)，篩選出單個(gè)質(zhì)粒在大腸桿菌中同時(shí)高效、均一、可溶性表達(dá)這三種結(jié)構(gòu)蛋白，且三種病毒結(jié)構(gòu)蛋白成功在體外自組裝；最終獲得的目標(biāo)蛋白約占菌體總蛋白30％以上，純化后目標(biāo)蛋白產(chǎn)量最高可達(dá)150mg/L。新口蹄疫疫苗，對(duì)我國(guó)A型口蹄疫流行毒具有良好的保護(hù)作用，疫苗最小全保護(hù)免疫劑量可低至20μg/頭份。

11    一種口蹄疫亞單位疫苗及其制備方法和應(yīng)用

首先確定了兩種作為口蹄疫疫苗抗原來(lái)源的我國(guó)口蹄疫O型和A型流行病毒；其次獲得了分別或同時(shí)含有上述兩種病毒結(jié)構(gòu)蛋白VP0、VP3和VP1的口蹄疫亞單位疫苗；所述的口蹄疫亞單位疫苗全保護(hù)免疫劑量可低至單組份20μg/頭份，且分別或同時(shí)對(duì)我國(guó)多株代表性O(shè)型口蹄疫流行毒或A型口蹄疫流行毒具有免疫保護(hù)作用。

12    一種口蹄疫病毒非結(jié)構(gòu)蛋白3B優(yōu)勢(shì)表位缺失標(biāo)記毒株及其制備方法和應(yīng)用

所述標(biāo)記毒株在制備區(qū)分感染和疫苗免疫的口蹄疫標(biāo)記疫苗中的應(yīng)用，可以滿足免疫預(yù)防和鑒別診斷的目的，用于我國(guó)FMD的有效預(yù)防、控制和凈化。

13    用于A型口蹄疫病毒的疫苗組合物 

疫苗組合物和引起免疫應(yīng)答的方法可用于有效防御出現(xiàn)在韓國(guó)和鄰近東亞國(guó)家(如中國(guó)大陸)的A型口蹄疫病毒的亞洲區(qū)域型。

14    一種耐熱型口蹄疫重組病毒株、由該病毒株制成的滅活疫苗及其應(yīng)用

實(shí)驗(yàn)證明，該重組病毒株的衣殼完全裂解的溫度比野生毒株病毒的高，表明該拯救獲得的口蹄疫重組病毒株rM3比野生毒株更耐熱。本發(fā)明的提出為進(jìn)一步推進(jìn)熱穩(wěn)定性疫苗的研究和應(yīng)用，為重大疫病防控及徹底凈化提供了技術(shù)支持。同時(shí)本發(fā)明的提出為制備穩(wěn)定性口蹄疫疫苗奠定了基礎(chǔ)。

15    耐熱表型穩(wěn)定遺傳、攜帶負(fù)標(biāo)記的重組口蹄疫病毒無(wú)毒株及O/A型口蹄疫二價(jià)滅活疫苗 

用該通用質(zhì)粒針對(duì)當(dāng)前兩個(gè)優(yōu)勢(shì)流行株構(gòu)建兩株重組病毒并用其制備O/A型口蹄疫二價(jià)滅活疫苗，免疫動(dòng)物誘導(dǎo)高水平中和抗體并產(chǎn)生免疫保護(hù)；用該疫苗接種動(dòng)物進(jìn)行抗體檢測(cè)可實(shí)現(xiàn)疫苗接種動(dòng)物與自然感染動(dòng)物的鑒別診斷。

16    口蹄疫病毒樣顆粒、制備方法、疫苗組合物和應(yīng)用 

口蹄疫病毒樣顆粒是由口蹄疫病毒的結(jié)構(gòu)蛋白VP4、VP2、VP3、VP1構(gòu)成，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不僅溫度穩(wěn)定性及酸性環(huán)境穩(wěn)定性增加，而且制備的疫苗組合物能快速形成特異性抗體，免疫持續(xù)期顯著增長(zhǎng)，能維持更長(zhǎng)時(shí)間的免疫保護(hù)。

17    口蹄疫病毒樣顆粒、制備方法、疫苗組合物和應(yīng)用

口蹄疫病毒樣顆粒是由口蹄疫病毒的結(jié)構(gòu)蛋白VP4、VP2、VP3、VP1構(gòu)成，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不僅溫度穩(wěn)定性及酸性環(huán)境穩(wěn)定性增加，而且制備的疫苗組合物能快速形成特異性抗體，免疫持續(xù)期顯著增長(zhǎng)，能維持更長(zhǎng)時(shí)間的免疫保護(hù)。

18    抗O型口蹄疫的疫苗組合物及其制備方法和應(yīng)用

公開(kāi)了三種O型口蹄疫病毒樣顆粒以及抗O型口蹄疫的疫苗組合物及其制備方法。本發(fā)明篩選的毒株序列制備的病毒樣顆粒對(duì)于我國(guó)流行的O型口蹄疫SEA型、CATHAY型及其變異株有著較好的免疫應(yīng)答能力，以此制備的疫苗組合物能有效防治三種亞型口蹄疫的感染，是一種新型疫苗。

19    一種耐熱型口蹄疫重組病毒株及其在制備口蹄疫滅活疫苗中的應(yīng)用

實(shí)驗(yàn)證明，該重組病毒株的衣殼完全裂解的溫度比野生毒株病毒的高，表明該拯救獲得的口蹄疫重組病毒株rM10比野生毒株更耐熱。本發(fā)明的提出為進(jìn)一步推進(jìn)熱穩(wěn)定性疫苗的研究和應(yīng)用，為重大疫病防控及徹底凈化提供了技術(shù)支持。同時(shí)本發(fā)明的提出為制備穩(wěn)定性口蹄疫疫苗奠定了基礎(chǔ)。

20    口蹄疫病毒致弱突變株及其制備方法和應(yīng)用 

在OZK/93?08疫苗株基因組結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上將前導(dǎo)蛋白基因中的第2個(gè)起始密碼子AUG突變?yōu)锳TC或AAA后，能顯著致弱O型口蹄疫病毒，是一種研制基因工程弱毒疫苗株的方法，將為口蹄疫O型滅活疫苗抗原的生產(chǎn)提供一個(gè)更安全的平臺(tái)。

21    A型口蹄疫病毒樣顆?？乖⒓捌湟呙缃M合物、制備方法和應(yīng)用

具有針對(duì)A型口蹄疫病毒流行株良好的免疫原性。其與O型口蹄疫病毒樣顆?？乖苽涞囊呙缒芊謩e針對(duì)A型口蹄疫病毒流行株、O型口蹄疫病毒進(jìn)行保護(hù)。

22    一種戊型肝炎-口蹄疫聯(lián)合疫苗及其制備方法

這種戊型肝炎?口蹄疫聯(lián)合疫苗同時(shí)含有戊型肝炎病毒重組蛋白和口蹄疫滅活疫苗。該聯(lián)合疫苗的制備方法：將戊型肝炎病毒重組蛋白、口蹄疫滅活疫苗吸附于ISA 206凝膠，再調(diào)整pH，制備最終的戊型肝炎?口蹄疫聯(lián)合疫苗。與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有方便、多效、低成本、能夠有效預(yù)防戊型肝炎和口蹄疫的優(yōu)點(diǎn)。

23    豬口蹄疫O型和A型二價(jià)合成肽疫苗及其制備方法與應(yīng)用

試驗(yàn)表明該二價(jià)合成肽疫苗具有生物安全性好，易于大規(guī)模合成，可以有效預(yù)防目前國(guó)內(nèi)流行的O型及A型豬口蹄疫流行毒株的感染。

24    O型口蹄疫亞單位疫苗及其制備方法和應(yīng)用

最終獲得的目標(biāo)蛋白約占菌體總蛋白30％?35％，純化后目標(biāo)蛋白產(chǎn)量最高可達(dá)150mg/L。由這三種口蹄疫病毒結(jié)構(gòu)蛋白配制的口蹄疫疫苗，最小全保護(hù)免疫劑量可低至20μg/頭份，且對(duì)我國(guó)多株O型口蹄疫流行毒具有廣泛交叉保護(hù)作用。

25    布魯氏菌病和口蹄疫二聯(lián)疫苗及制備方法和應(yīng)用 

提供的布魯氏菌病和口蹄疫二聯(lián)疫苗，利用布魯氏菌菌影抗原作為載體，將口蹄疫病毒樣顆粒裝載其中，進(jìn)而做到一種疫苗預(yù)防兩種疾病的目的，同時(shí)杜絕布魯氏菌活疫苗使用過(guò)程中的生物安全風(fēng)險(xiǎn)，克服口蹄疫疫苗使用過(guò)程中副反應(yīng)問(wèn)題。

26    嵌合南非2型口蹄疫病毒抗原表位豬細(xì)小病毒樣顆粒的組裝方法及用途

可以應(yīng)用在為南非2型口蹄疫制備儲(chǔ)備疫苗，并能在此基礎(chǔ)上達(dá)到同時(shí)預(yù)防南非2型口蹄疫和豬細(xì)小病的目的。

27    一種蛋白抗原的純化方法、制備的蛋白抗原及其應(yīng)用

純化方法能相當(dāng)程度地保留免疫原性，且顯著增加純化蛋白的收率。本發(fā)明還提供了該純化方法制備的蛋白抗原，以及用其制備的疫苗。

28    一種病毒純化的方法、制備的疫苗組合物及其應(yīng)用 

該純化方法包括：中速離心去除增殖的病毒液中的大分子雜質(zhì)，用核酸酶處理去除大分子雜質(zhì)后的病毒液，加入EDTA抑制核酸酶，用凝膠層析進(jìn)行純化分離，以獲得純化的病毒抗原。本發(fā)明的方法制備的抗原在相同TCID50含量時(shí)產(chǎn)生的中和抗體效價(jià)較經(jīng)純化的滅活抗原更高，具有良好的免疫原性。

29    免疫抑制功能降低的口蹄疫重組病毒及其制備方法與應(yīng)用 

所述口蹄疫重組疫苗株在干擾素通路缺陷的口蹄疫生產(chǎn)細(xì)胞系BHK?21中穩(wěn)定傳代，且不影響病毒滴度，而其在豬源宿主細(xì)胞(PK?15)中毒力下降，發(fā)揮了更強(qiáng)的天然免疫應(yīng)答誘導(dǎo)能力；最后，將獲得的重組疫苗株制備成滅活疫苗，能夠促進(jìn)早期免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)高水平抗體產(chǎn)生，提高了生物安全性及免疫保護(hù)效力，具備良好的應(yīng)用前景。

30    一種通用型口蹄疫疫苗的佐劑及其制備方法

制作的佐劑與抗原結(jié)合良好，采用的植物皂苷，溶血性好，同時(shí)可降低抗原的添加量，同時(shí)佐劑可適用于多種不同的動(dòng)物的抗原進(jìn)行結(jié)合，均有良好的親和性，造價(jià)成本低，且方法簡(jiǎn)單，避免了不同動(dòng)物采用不同的佐劑，通用性強(qiáng)。

31    一種疫苗組合物及其制備方法和應(yīng)用 

簡(jiǎn)化了疫苗組合物的成分和制備工藝。所述疫苗組合物中離子液體的引入抑制了疫苗抗原的裂解或聚集，在保證了抗原的免疫活性的同時(shí)，還增強(qiáng)了機(jī)體對(duì)抗原的免疫應(yīng)答，對(duì)于不同類型的疫苗抗原和免疫途徑均具有很好的效果。

32    一種口蹄疫病毒二價(jià)多表位重組病毒樣顆粒及其應(yīng)用 

構(gòu)建得到所述重組病毒樣顆粒(VLPs)。本發(fā)明利用所述VLPs進(jìn)行免疫效力研究，表明所述VLPs免疫動(dòng)物能夠產(chǎn)生A型和O型FMDV特異性抗體滴度，而且能夠誘發(fā)顯著細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)，可用于制備免疫疫苗，且與商品化滅活疫苗組相比無(wú)顯著性差異。

33    一種免疫增強(qiáng)劑及其應(yīng)用

所述豬口蹄疫疫苗組合物包含免疫增強(qiáng)劑和豬口蹄疫抗原。所本發(fā)明的免疫增強(qiáng)劑可通過(guò)固相化學(xué)合成方法進(jìn)行大量制備，與滅活抗原以一定比例混合，便于規(guī)?；纳a(chǎn)制備疫苗組合物，該疫苗組合物既可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生體液免疫應(yīng)答水平，也可增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫應(yīng)答水平，且可獲得較好的免疫效果。本發(fā)明的免疫增強(qiáng)劑安全、可靠，具有廣闊的應(yīng)用前景。

34    一種水溶性復(fù)合免疫佐劑及其應(yīng)用

水溶性復(fù)合免疫佐劑包括0.5?0.6％卡波姆，1％?3％左旋咪唑，1?2％海藻糖、0.3?2％棉子糖、0.5?1.5％葡聚糖、0.5?1.5％山梨醇、0.5?1％甘露醇、0.5?1.5％木糖醇、0.2?2％聚乙二醇3350、1?5％聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(TPGS)。該水溶性復(fù)合免疫佐劑不含礦物油，機(jī)體易于吸收，組織損傷與應(yīng)激反應(yīng)小。本發(fā)明還涉及口蹄疫復(fù)方水佐劑滅活疫苗和凍干疫苗聯(lián)合免疫的應(yīng)用。

35    口蹄疫病毒樣顆粒抗原、及其疫苗組合物、制備方法和應(yīng)用

O型口蹄疫病毒樣顆粒抗原免疫原性好，制備的疫苗一次免疫，免疫后第14日就能產(chǎn)生對(duì)O型口蹄疫病毒的完全保護(hù)，產(chǎn)生的抗體效價(jià)較商業(yè)滅活疫苗滴度更高，且免疫保護(hù)期可維持至少133天。本發(fā)明還涉及制備的疫苗組合物、及其制備方法和應(yīng)用。

36    一種口蹄疫病毒樣顆粒體外組裝的方法及其應(yīng)用 

以提高口蹄疫病毒樣顆粒的體外組裝效率。本發(fā)明所述5′UTR有利于病毒樣顆粒(75S)的形成，而IRES更有利于五聚體(12S)的形成；病毒樣顆粒對(duì)口蹄疫自身的基因片段具有保護(hù)作用；而且經(jīng)組裝后形成的組裝產(chǎn)物與天然結(jié)構(gòu)的病毒粒子結(jié)構(gòu)類似，可用于制備口蹄疫相關(guān)疫苗。

37    豬口蹄疫病毒和豬輪狀病毒的融合蛋白、類病毒顆粒和疫苗及制備方法  

得到的類病毒顆粒對(duì)豬口蹄疫病毒和豬輪狀病毒均具有很好的免疫原性。由該類病毒顆粒制備得到的疫苗為二聯(lián)疫苗，使得動(dòng)物同時(shí)獲得豬口蹄疫病毒和豬輪狀病毒的免疫原性，免疫效果好。

38    豬用三聯(lián)滅活疫苗及其制備方法和應(yīng)用 

免疫保護(hù)效力檢測(cè)結(jié)果證明本發(fā)明所制備的豬用三聯(lián)滅活疫苗能夠同時(shí)有效防治O型口蹄疫病毒、豬塞內(nèi)卡病毒和H3N2亞型豬流感病毒。

39    口蹄疫O型抗原表位多肽及其制備方法和應(yīng)用

口蹄疫O型合成肽疫苗包括抗原多肽，為序列2所示的多肽。本發(fā)明提供的口蹄疫合成肽疫苗具有良好的免疫效力，且疫苗的抗原為化學(xué)合成多肽，不含口蹄疫病毒核酸粒子，安全性高。因此本發(fā)明的疫苗可以有效應(yīng)對(duì)目前口蹄疫流行毒株、不存在生物安全性，易于大規(guī)模合成，具有良好的應(yīng)用前景。本發(fā)明還提供了所述多肽和肽疫苗的制備方法以及其制藥用途。

40    口蹄疫病毒樣顆?？乖闹苽浞椒捌渲苽涞目谔阋卟《緲宇w粒抗原和應(yīng)用

該方法通過(guò)表達(dá)的豆蔻?；D(zhuǎn)移酶對(duì)口蹄疫病毒衣殼前體蛋白P1進(jìn)行豆蔻酰化修飾，改善了3C蛋白酶酶切后VP0，VP3和VP1衣殼蛋白組裝形成所述口蹄疫病毒樣顆粒的穩(wěn)定性。其制備的疫苗組合物具有良好的免疫原性，較相同血清型的商業(yè)疫苗產(chǎn)生抗體更快、產(chǎn)生的抗體滴度更高，維持期也更長(zhǎng)。

41    口蹄疫A型合成肽疫苗及其制備方法和應(yīng)用

口蹄疫A型合成肽疫苗包括抗原多肽組合物，抗原多肽組合物包括序列1和序列2所示的多肽。本發(fā)明提供的口蹄疫合成肽疫苗具有良好的免疫效力，且疫苗的抗原為化學(xué)合成多肽，不含口蹄疫病毒核酸粒子，安全性高。因此本發(fā)明的疫苗可以有效應(yīng)對(duì)目前口蹄疫流行毒株、不存在生物安全性，易于大規(guī)模合成，具有良好的應(yīng)用前景。本發(fā)明還提供了所述多肽和肽疫苗的制備方法以及其制藥用途。

42    一種用于制備口蹄疫疫苗的分子內(nèi)佐劑及其應(yīng)用和口蹄疫疫苗

屬于基因工程疫苗技術(shù)領(lǐng)域，所述分子內(nèi)佐劑的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。提供的分子內(nèi)佐劑能夠明顯增強(qiáng)FMD的免疫應(yīng)答，顯著提高了多表位免疫原的抗原廣譜性。

43    口蹄疫病毒樣顆粒抗原、其制備的疫苗組合物及其制備方法和應(yīng)用

經(jīng)免疫原性和免疫原性對(duì)比試驗(yàn)證明，該口蹄疫病毒樣顆粒疫苗組合物具有很好的保護(hù)力，能同時(shí)防控多種拓?fù)湫蚈型口蹄疫感染。

44    用于血清型A型口蹄疫病毒的嵌合疫苗   

當(dāng)作為FMDV基因組的一部分包括時(shí)，所述嵌合多肽允許病毒復(fù)制并組裝至FMDV顆粒中。嵌合多肽和核酸組合物可用于引發(fā)免疫應(yīng)答，其提供針對(duì)廣泛范圍的血清型A型FMDV毒株的保護(hù)。

45    一種噬菌體展示口蹄疫顆粒、制備方法及疫苗 

噬菌體口蹄疫顆粒是由口蹄疫病毒的結(jié)構(gòu)蛋白VP1與噬菌體組成，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不僅溫度穩(wěn)定性及酸堿環(huán)境穩(wěn)定性增加，而且制備的口蹄疫噬菌體顆粒可以快速的誘導(dǎo)特異性抗體的產(chǎn)生，免疫持續(xù)期延長(zhǎng)，而且降低了生產(chǎn)成本以及佐劑的使用量。

46    高效制備口蹄疫病毒樣顆粒的重組DNA載體、應(yīng)用和疫苗

通過(guò)對(duì)3C蛋白酶基因的改造，降低了3C蛋白酶對(duì)宿主細(xì)胞的毒性并提高了3C蛋白酶對(duì)口蹄疫病毒P1前體蛋白的有效切割性能，從而顯著提高了口蹄疫病毒樣顆粒的合成產(chǎn)量，為大規(guī)模生產(chǎn)和使用口蹄疫病毒樣顆粒疫苗奠定了基礎(chǔ)。

47    一株重組O型口蹄疫病毒VP1基因的粗糙型布魯氏菌及其疫苗生產(chǎn)方法
該重組疫苗株不僅保留了原始親本株RA343的粗糙型特性，對(duì)布魯氏菌病(布病)良好的免疫保護(hù)性，而且該重組菌免疫動(dòng)物后，能產(chǎn)生針對(duì)FMDV VP1抗體，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)FMD的免疫保護(hù)。該重組疫苗株按特定工藝開(kāi)發(fā)成具有耐熱保護(hù)特點(diǎn)的新型疫苗，免疫動(dòng)物后能同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)布病和口蹄疫的雙重免疫保護(hù)。

48    分泌表達(dá)豬O型口蹄疫病毒多表位基因的重組病毒及其制備方法和應(yīng)用

利用本發(fā)明的重組桿狀病毒Ac?RBT所表達(dá)RBT蛋白制備亞單位疫苗，免疫豬后，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)豬體產(chǎn)生較高水平特異性抗體，能有效預(yù)防口蹄疫病毒的感染，對(duì)控制和凈化我國(guó)豬O型口蹄疫具有重要意義。

49    口蹄疫滅活病毒的保護(hù)劑及微膠囊疫苗的制備方法

該保護(hù)劑由下列組份組成：海藻糖、棉子糖、葡聚糖、山梨醇、甘露醇、肌醇、木糖醇、聚乙二醇3350、TPGS、蜂膠；其能使抗原保存時(shí)間延長(zhǎng)，在生產(chǎn)過(guò)程和冷鏈運(yùn)輸過(guò)程中保護(hù)口蹄病毒146s抗原穩(wěn)定；有利于建立口蹄疫病毒抗原庫(kù)，提高口蹄疫病毒抗原液中146s抗原低溫儲(chǔ)存的穩(wěn)定性。該疫苗經(jīng)口服或注射免疫動(dòng)物，可以在8周就能產(chǎn)生高滴度FMDV抗體且持續(xù)時(shí)間較常規(guī)油佐劑滅活疫苗更長(zhǎng)，更快實(shí)現(xiàn)免疫保護(hù)；且無(wú)需佐劑直接注射免疫，還可通過(guò)飲水或采食對(duì)動(dòng)物進(jìn)行預(yù)防接種，臨床操作方便。

50    一種熱穩(wěn)定口蹄疫O型重組病毒及其制備方法和應(yīng)用  
構(gòu)建的含VP2 Y98F耐熱突變株O/rV?3可作為優(yōu)質(zhì)滅活疫苗生產(chǎn)種毒，顯著提高滅活疫苗中的有效抗原含量，增加滅活疫苗的免疫效力，用于我國(guó)口蹄疫的有效防控。

51    一種口蹄疫病毒樣顆粒疫苗及其制備方法

轉(zhuǎn)化感受態(tài)細(xì)胞得到重組Bacmid?DNA，轉(zhuǎn)染sf9細(xì)胞，得到能夠表達(dá)口蹄疫病毒樣顆粒蛋白的昆蟲細(xì)胞。將該細(xì)胞培養(yǎng)后收集上清，超濾濃縮、離心、層析純化VLP，制備口蹄疫病毒樣顆粒疫苗。

52    口蹄疫疫苗的制備方法及其制備裝置
利用BHK?21貼壁細(xì)胞培養(yǎng)細(xì)胞液接種毒株再分離純化，將BHK?21貼壁細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)與分離純化濃縮技術(shù)有機(jī)結(jié)合，可以在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行多批次產(chǎn)品的生產(chǎn)，以應(yīng)對(duì)突發(fā)的口蹄疫疫情，生產(chǎn)周期更短，成本更低，且質(zhì)量更好。

53    O型口蹄疫病毒突變株及其制備方法和應(yīng)用

通過(guò)檢測(cè)免疫陽(yáng)性血清的交叉中和能力，結(jié)果表明病毒突變株與母本病毒株相比，其誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生的口蹄疫病毒中和抗體的交叉保護(hù)能力有顯著提升，表現(xiàn)出優(yōu)異的抗原廣譜性。所述病毒突變株經(jīng)滅活制備的疫苗應(yīng)可用于預(yù)防O型口蹄疫病毒的感染。

54    一種疫苗抗原稀釋劑

能有效防止口蹄疫抗原的破碎、裂解，延長(zhǎng)抗原的儲(chǔ)存期和維持抗原的穩(wěn)定性。同時(shí)，作為一種低成本、易獲取、可溶性好的高效稀釋劑，可對(duì)口蹄疫等抗原的適當(dāng)保存和運(yùn)輸提供有力的保障。

55    一種口蹄疫病毒的滅活方法 

有益效果：1、極大簡(jiǎn)化滅活工藝縮短了滅活工藝時(shí)間；2、提高了滅活工藝穩(wěn)定性；3、減少抗原損失；4、相比其他滅活劑補(bǔ)骨脂素?zé)o毒，不會(huì)對(duì)動(dòng)物造成免疫副反應(yīng)；5、有消除其他細(xì)菌和病毒的作用，有利于提高疫苗的抗污染性，提高產(chǎn)品質(zhì)量，延長(zhǎng)儲(chǔ)存時(shí)間。

56    口蹄疫免疫增強(qiáng)劑、制備及其應(yīng)用 

還提供所述口蹄疫免疫增強(qiáng)劑的制備方法及含有所述免疫增強(qiáng)劑的口蹄疫疫苗。本發(fā)明口蹄疫免疫增強(qiáng)劑，制備方法方便，與口蹄疫滅活疫苗混合后使用可以有效的提高疫苗的效力，不但可以提高平均抗體水平、抗體的合格率，延長(zhǎng)持續(xù)期至6個(gè)月以上，而且保存一年后，仍然能夠顯著提高口蹄疫疫苗免疫后的抗體效價(jià)。

57    豬口蹄疫O型基因工程復(fù)合表位蛋白疫苗的生產(chǎn)方法 

步驟：(1)工程菌發(fā)酵與誘導(dǎo)表達(dá)；(2)菌體收集與破碎；(3)包涵體洗滌與變性溶解；(4)蛋白純化；(5)純化蛋白復(fù)性；(6)疫苗乳化。本發(fā)明的有益效果為：產(chǎn)品質(zhì)量方面：疫苗無(wú)菌，目的蛋白純度達(dá)95％以上，有效抗原含量在1.0mg/mL以上，間接血凝抑制效價(jià)在1：211以上，內(nèi)毒素在31.25EU/mL以下，生產(chǎn)成本和效率上：所用人員更少、消耗試劑量更少、生產(chǎn)周期更短。

58    一種口蹄疫抗原保護(hù)劑及其應(yīng)用

所述糖類還原劑包括木糖醇、乳糖、果糖的一種或多種；所述蛋白質(zhì)二硫鍵還原劑包括DTT和/或TCEP。所述保護(hù)劑可保護(hù)口蹄疫抗原完整性、抑制其有效成分146S降解、保證其免疫原性，適合口蹄疫抗原長(zhǎng)期保存。

59    用于豬?？谔阋咭呙绲碾p相納米乳佐劑及其制備方法和用途 

研究表明本發(fā)明的一種新型水包油包水型雙相納米乳佐劑，具有安全性高、副作用小、緩釋能力強(qiáng)等特點(diǎn)。由本發(fā)明的雙相納米乳佐劑制備而成的疫苗，其穩(wěn)定性、免疫效力及安全性均優(yōu)于傳統(tǒng)206佐劑所制備的疫苗。因此，本發(fā)明為提高防控豬牛家畜口蹄疫疫病的水平和效率提供了新的技術(shù)手段。

60    一種納米佐劑及其制備方法

該納米佐劑，其組分按重量比包括：注射用礦物油40～95%；親油乳化劑1～25％；親水乳化劑0～25％；助劑0～10％。該佐劑制備出的納米佐劑動(dòng)物疫苗，可為臨床提供一種穩(wěn)定、安全、高效的新型動(dòng)物疫苗。