【項目數(shù)量】70項
【資料內容】制造工藝及配方
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【聯(lián) 系 人】 梅 蘭 （女士）
1 一種舒林酸中間體雜質及其制備方法
以5?氟?2?甲基?3?(4?甲硫基芐基)?1H?茚為原料，經(jīng)縮合、重排、聚合，得到舒林酸中間體雜質化合物I。本發(fā)明合成了一種舒林酸中間體雜質化合物I，該化合物未有文獻報道其結構以及制備方法，合成路線簡短，原料易得，反應條件溫和，操作簡便；為舒林酸原料藥的雜質分析及研究提供了便利，為舒林酸的生產(chǎn)質量控制提供了有效保障。
2 一種磺達肝癸鈉二糖中間體的制備方法
通過在化合物SM1的C2位引入TBS，減少S2步驟糖苷化過程中的鄰位參與效應，改變了糖苷化中異構體的生成結果。步驟⑸采用TEMPO為氧化劑，碘苯二乙酸為助劑，采用二氯甲烷/水兩相體系，實現(xiàn)化合物Ⅴ的伯醇選擇性氧化，反應高效，選擇性好轉化率高?？偸章蔬_44.88%以上，實現(xiàn)了該中間體的高收率、簡單、綠色合成。
3 一種地瑞那韋中間體的制備方法
以式II化合物5?(甲氧基)2?(5H)?二氧三環(huán)酮為原料，通過縮合、自由基關環(huán)兩步反應合成地瑞那韋中間體化合物式Ⅰ{(3aS,4S,6aR)?4?甲氧基四氫呋喃并[3,4?b]呋喃?2(3H)?酮}，純度＆gt;98.5％，具有較高的產(chǎn)率，是一種成本低、操作簡便的合成方法，適合大規(guī)模的商業(yè)化生產(chǎn)。
4 一種沙庫巴曲關鍵中間體的制備方法
其涉及（R）?叔丁基（1?（［1，1′?聯(lián)苯］?4?基）?3?羥基丙烷?2?基）氨基甲酸酯的制備方法。該方法以D?苯丙氨酸為起始物料，經(jīng)Boc酸酐保護、硼氫化鈉還原以及鈀催化芳烴遠程C（sp＆lt;supgt;2＆lt;/supgt;）?H鍵活化實現(xiàn)C（sp＆lt;supgt;2＆lt;/supgt;）?C（sp＆lt;supgt;2＆lt;/supgt;）偶聯(lián)得到目標化合物。原料廉價易得，步驟短，操作簡單，污染小，產(chǎn)品收率高，達78%以上，有利于連續(xù)性大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。其合成路線為：。
5 一種布瓦西坦中間體的合成方法
提供的布瓦西坦中間體的合成方法包括以下4個步驟：步驟1：乙醛酸與正戊醛在堿性條件下反應生成化合物Ⅰ；步驟2：化合物Ⅰ在催化劑作用下與L?薄荷醇反應，經(jīng)結晶純化得到手性化合物Ⅱ；步驟3：手性化合物Ⅱ在堿性條件下氫化還原雙鍵，生成化合物Ⅲ；步驟4：化合物Ⅲ經(jīng)還原反應，生成化合物Ⅳ。使得制備布瓦西坦中間體的合成方法的成本大幅降低，操作簡單，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
6 一種艾多沙班中間體的合成方法
將原料(S)?(?)?3?環(huán)己烯甲酸經(jīng)高錳酸鉀氧化生成中間體2；中間體2和甲烷磺酰氯進行反應生成中間體3；中間體3和氨氣在乙醇中反應生成中間體4；中間體4在EDCI和HOBt催化下自身關環(huán)反應，生成中間體5；中間體5和氯化芐反應生成中間體6；中間體6堿性條件下水解，同時和Boc＆lt;subgt;2＆lt;/subgt;O反應生成中間體7；中間體7和二甲胺縮合反應生成中間體8；中間體8氫化脫除芐基生成艾多沙班中間體。合成方法操作步驟簡潔，手性選擇性較高，有利于提高產(chǎn)品收率和降低生產(chǎn)成本，且沒有危險試劑疊氮化鈉的使用，降低了生產(chǎn)風險性，保證了反應的安全性和可操作性。
7 一種西洛多辛中間體的制備方法
以化合物SM?1為起始原料，以亞硝酸鈉和/或亞硝酸鉀作為硝化試劑進行取代反應，然后在三乙基硅烷和三氟甲磺酸存在下進行還原反應制備西洛多辛中間體，或以化合物SM?2為起始原料，以亞硝酸鈉和/或亞硝酸鉀作為硝化試劑經(jīng)取代反應制備西洛多辛中間體。制備方法亞硝酸鈉和/或亞硝酸鉀作為硝化試劑，避免了使用高危險且易爆的硝基乙烷或疊氮化鈉，提高了西洛多辛中間體的生產(chǎn)工藝的安全性，適合工業(yè)化生產(chǎn)，生產(chǎn)成本低。
8 一種連續(xù)流反應制備克拉霉素中間體的方法
克拉霉素中間體的制備方法包括如下步驟：將待甲基化物溶液和溴甲烷溶液混合，向其中加入甲醇鈉和二甲基亞砜順次進行反應和后處理，得到克拉霉素中間體。通過在微通道反應器中控制各反應物料的用量以及反應的條件(反應時間和反應溫度)，實現(xiàn)反應物料的連續(xù)進料反應，具有反應時間短、反應條件溫和、產(chǎn)物的收率高的特點。
9 一種布瑞哌唑中間體的除雜方法和布瑞哌唑的制備方法
除雜方法包括如下步驟：將布瑞哌唑中間體和有機溶劑在回流溫度下加熱0.5～1.5h；有機溶劑包括無水乙醇和/或冰乙酸；布瑞哌唑中間體中包括化合物I和雜質；化合物I的結構式為：雜質包括化合物II，所述化合物II的結構式為：布瑞哌唑的制備方法，包括上述布瑞哌唑中間體的除雜方法。能夠有效除去布瑞哌唑中間體中的雜質化合物II。布瑞哌唑的制備方法中，通過增加對布瑞哌唑中間體除雜的步驟，提高了制得的布瑞哌唑的純度。
10 一種氟比洛芬中間體及氟比洛芬的制備方法
方法包括1)將4?溴?2?氟?聯(lián)苯在堿性有機溶劑中與在有機溶劑中的甲基丙二酸二乙酯進行反應，得氟比洛芬中間體；2)氟比洛芬中間體在有機溶劑中與酸進行反應，得到氟比洛芬。避免了反應過程中使用格式反應,并提供一種成本低、收率高、操作簡便、有利于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的氟比洛芬制備新工藝。
11 一種高純度磷酸特地唑胺中間體的制備方法
以2?甲基?5?(5?溴吡啶?2?基)四氮唑為起始原料，在丁基鋰和格氏試劑存在下，與硼酸酯反應制備中間體2?(2?甲基?2H?四唑?5?基)?5?(4,4,5,5?四甲基?1,3?二氧硼烷?2?基)吡啶，再進一步與(5R)?3?(4?溴?3?氟苯基)?5?羥甲基惡唑烷?2?酮反應，得到磷酸特地唑胺中間體。合成工藝簡單，減少了貴重金屬鈀催化劑的使用，降低了生產(chǎn)成本，且制備的磷酸特地唑胺中間體純度達99.5％以上，溶劑可回收使用，綠色環(huán)保。
12 一種利用連續(xù)流管式反應器合成沙庫巴曲中間體的方法
其合成路線為：該方法在連續(xù)流管式反應器中，將化合物III與硫酰氟在堿存在下進行反應，得到含有化合物II的產(chǎn)物，不經(jīng)后處理，直接將其與苯硼酸在催化劑和堿存在下進行反應，得到化合物I。合成方法在第一步反應后，可無需后續(xù)分離直接進行下一步反應，操作簡單，反應條件溫和；采用連續(xù)流管式反應器，自動化程度高，方便控制，反應速率快，效率高，節(jié)約了時間與人力成本，收率與純度較高，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。
13 不對稱形式氫胺化合成度洛西汀的關鍵手性中間體的方法
方法包括（1）使用廉價易得的2?乙酰噻吩與乙烯基溴化鎂為原料，制備了1?(噻吩?2?基)丙?2?烯?1?醇，收率高達98%，從而克服了上述Mannich反應中中間體收率偏低的問題；（2）1?(噻吩?2?基)丙?2?烯?1?醇與甲胺鹽酸鹽在優(yōu)化的條件下進行不對稱形式氫胺化反應，從而合成(S)?3?甲基氨基?1?(噻吩?2?基)丙醇，收率高達93%，純度高達97%，ee高達96%，從而克服了羰基還原中貴金屬催化劑以及KRED酶的使用。
14 一種蟲螨腈中間體的制備方法
涉及4?(4?氯苯基)?2?三氟甲基?3?惡唑啉?5?酮和2?(4?氯苯基)?5?三氟甲基?吡咯?3?腈的制備。以對氯苯甘氨酸為起始物料在?；噭┳饔孟屡c三氟乙酸經(jīng)脫出氯化氫縮合，得到4?(4?氯苯基)?2?三氟甲基?3?惡唑啉?5?酮；4?(4?氯苯基)?2?三氟甲基?3?惡唑啉?5?酮與2?氯丙烯腈在第二有機溶劑或第二有機溶劑與水混合體系中以氨作為縛酸劑反應，得到2?(4?氯苯基)?5?三氟甲基?吡咯?3?腈。可避免有機堿的使用，產(chǎn)出廢水中不含有有機堿，廢水經(jīng)精制處理可得到亞磷酸、氯化銨等副產(chǎn)。
15 一種碘美普爾中間體的制備方法
一種碘美普爾中間體5?甲氨基?2，4，6?三碘間苯二甲酸（式1化合物）的制備方法，結構式，該化合物本方法在混酸中反應制備5?甲氨基?2，4，6?三碘間苯二甲酸，避免了大量硫酸的使用，減少了雙甲基化雜質的產(chǎn)生，工藝更簡單，溶劑可回收利用，制備的5?甲氨基?2，4，6?三碘間苯二甲酸收率高，純度好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
16 一種阿托伐他汀鈣中間體2-氯-1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮的合成方法
具體的合成方法為向式（3）所示的化合物中加入溶劑、催化劑、氯化劑，在適當溫度下進行反應，得到式（2）化合物；式（2）化合物中加入溶劑、催化劑、氟苯，在適當溫度下進行反應，得到式（1）化合物；制備方法反應條件溫和，成本低廉，工藝條件安全，反應后處理簡單，產(chǎn)品純度高，能夠充分滿足市場需求。
17 一種依普利酮中間體Δ9,11-坎利酮的制備方法
具體地，包括步驟：(i)在堿存在下，使化合物(3)和乙炔進行乙炔化反應，得化合物(4)；(ii)在加氫催化劑和堿存在下，使化合物(4)進行加氫反應，得化合物(5)；和(iii)在催化劑甲酸、乙酸鈀和二苯基膦存在下，使CO和化合物(5)進行環(huán)合反應，得到化合物(6)Δ?9,11?坎利酮。本發(fā)明的方法原料易得，操作簡便、生產(chǎn)成本低，產(chǎn)率高。
18 一種達格列凈中間體的制備方法
包括在四氫呋喃中將4?溴?1?氯?2?(4?乙氧基芐基)苯和2，3，4，6?四?O?芐基?β?D?葡萄糖酸內酯反應，在經(jīng)酸處理，得到(3R,4S,5S,6R)?2?(4?氯?3?(4?乙氧基芐基)苯基)?6?(羥甲基)?2?甲氧基四氫?2H?吡喃?3,4,5?三醇，該方法采用自制格式試劑，反應條件溫和，偶聯(lián)反應溫度由?78℃的超低溫反應，降低到只需要?30℃下進行，大大降低設備要求以及能耗問題，避免購買大量格式試劑儲存產(chǎn)生安全隱患，節(jié)約購買格式試劑的原料成本，將中間體3進行相應的后處理，去除部分極性小的雜質，達格列凈純度能達到99.99%。
19 一種替米沙坦中間體3-甲基-4-氨基苯甲酸的制備方法
將2?甲基乙酰苯胺鹵化后在催化劑的作用下與一氧化碳反應得到3?甲基?4?氨基苯甲酸，從根本上避免了硝化、氧化高危反應，該制備方法原料易得，反應條件溫和，后處理操作簡便，副反應少，反應產(chǎn)率較高，產(chǎn)物純度較高，工藝成本較低?？偸章士蛇_到75%以上，更適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
20 一種依魯替尼關鍵中間體的合成方法
合成方法具有以下優(yōu)點：首先，對甲苯磺酸甲酯（Ⅴ）價格低廉，易于獲取，適合工業(yè)化生產(chǎn)；其次，對甲苯磺酸甲酯（Ⅴ）無毒，無味，較為安全；最后，根據(jù)實驗結果，對甲苯磺酸甲酯（Ⅴ）可以有效地進行甲基化反應，合成出所需的依魯替尼關鍵中間體2?（甲氧基（4?苯氧基苯基）亞甲基）丙二腈。
21 一種抗體偶聯(lián)藥物中間體SET0570及其制備方法和應用
這種中間體的特點是用多拉司他汀?5(DUO?5)作為細胞毒素，通過創(chuàng)新設計的C?lock?CC連接子將DUO?5定點偶聯(lián)到抗體上，可以提高ADC藥物的均一性，可顯著提高抗體對腫瘤細胞的滅殺效果。
22 一種貝派地酸中間體化合物的合成方法
該工藝路線收率高、純度高、有效降低多取代雜質得產(chǎn)生，后處理簡單，方便工業(yè)化生產(chǎn)。
23 一種克唑霉中間體(2-氯苯基)二苯基甲醇的生產(chǎn)方法
以2?甲基四氫呋喃或環(huán)戊基甲基醚作為反應溶劑，在60～80℃以及惰性氣氛的條件下，將鄰氯苯甲酸乙酯溶液滴加至濃度為2.5～3.5M的苯基溴化鎂溶液，滴加完畢后保溫繼續(xù)進行反應，反應后加入淬滅劑的水溶液進行淬滅，然后進行分液，分液后的有機相濃縮獲得粗品；采用反應溶劑和石油醚對所述粗品進行精制，即得。提供的生成方法能夠高效、穩(wěn)定的生產(chǎn)高品質(2?氯苯基)二苯基甲醇，降低了生產(chǎn)成本和安全隱患，從而能夠進行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
24 托伐普坦關鍵中間體的合成及精制方法
所述中間體為1?(4?氨基?2?甲基苯甲?；??7?氯?5?氧代?2,3,4,5?四氫?1H?1?苯并氮雜卓；向7?氯?1,2,3,4?四氫?1?(2?甲基?4?硝基苯甲?；??5H?1?苯并氮雜卓?5?酮的溶液中加入濃鹽酸和氯化亞錫，在惰性氣氛中進行硝基還原，反應體系中，鹽酸的濃度為5～36.5wt％，氯化亞錫為氯化亞錫固體或其水合物以及氯化亞錫溶液；反應完畢后，降溫，采用醇類洗滌，然后在在醇和堿的混合液中重結晶，即得。該方法對環(huán)境污染較小、收率較高、產(chǎn)物的純度、含量較高，操作簡單，減少廢液排放，有利于降低生產(chǎn)成本，提高經(jīng)濟效益，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
25 一種布瑞哌唑中間體的制備方法
提供一種通過哌嗪與4?鹵代苯并[b]噻吩在二茂鐵膦作用下得到布瑞哌唑中間體的制備方法。該制備方法操作簡單、純度高、收率高，反應條件、后處理條件簡單，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
26 一種阿維巴坦鈉中間體的純化方法及阿維巴坦鈉中間體
通過將含有異構體雜質化合物的阿維巴坦鈉中間體溶于丙酮溶液，再將乙酸乙酯溶液加入上述所得的混合溶液中，并進行攪拌，得到沉淀物，最后，將沉淀物進行過濾，并用乙酸乙酯溶液洗滌后，進行真空烘干處理，得到純化后的阿維巴坦鈉中間體，其中，該方法可以有效降低阿維巴坦鈉中間體中異構體雜質化合物的含量，另外，通過除去或控制阿維巴坦鈉中間體中異構體雜質化合物的含量，最終可以很好地控制阿維巴坦鈉中的異構體雜質。
27 一種三（羥基烷基）甲基胺的制備方法及中間體
一種三(羥基烷基)甲基胺合成用的新中間體——化合物4，并利用其依次與臭氧和還原劑反應，得到新中間體化合物5；然后再氨基脫保護，得到式6所示的目標物——三(羥基烷基)甲基胺。方法更簡單，更適用于工業(yè)化且只要改變原料的碳鏈長度可以得到一系列三(羥基烷基)甲基胺。
28 一種索非布韋中間體的高效合成方法
其合成路線為，包括以下步驟：(1)化合物II、化合物III、催化劑碘以及鎂或鋅在微通道反應器中反應制備得到化合物IV；(2)采用亞硫酰氯對化合物IV進行脫水反應，得到化合物I。合成方法反應條件溫和，制備工藝簡單，目標化合物收率和純度較高。同時，由于采用微通道反應器進行連續(xù)流動型反應，停留物料少，各反應物料混合充分，反應時間短，能夠準確控制反應時間和反應溫度，有效避免副產(chǎn)物的產(chǎn)生，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
29 吡啶衍生物的硝化方法、2-硝基-3-氨基吡啶的制備方法及中間體
先通過化合物B?1在濃硫酸以及發(fā)煙硝酸的存在下能夠高效且高選擇性的在吡啶2號位引入硝基，制得化合物C?1；然后化合物C?1在堿性溶液中轉化為化合物D——2?硝基?3?氨基吡啶。同時，由于化合物B?1的合成原料為氯甲酸正丙酯和3?氨基吡啶，無需使用任何的劇毒化學品，從而使得整個生產(chǎn)工藝更加綠色環(huán)保。
30 一種Resmetirom中間體及其制備方法以及關鍵中間體III的制備方法
利用式V所示結構的Resmetirom中間體制備Resmetirom關鍵中間體III，該方法選擇性高、產(chǎn)物易提純、收率高，并且無需使用價格昂貴的硝酸銀、碳酸銫、異丙烯基溴化鎂以及氯化鋰，極大的降低了生產(chǎn)成本；并且由于本發(fā)明避免使用大量的異丙烯基溴化鎂和氯化鋰，因此固廢和液廢量小，更加環(huán)保。
31 一種氟苯尼考中間體的不對稱合成方法
通過合適的手性催化劑，獲得目標產(chǎn)物，該方法條件溫和，手型選擇性高，摩爾收率在80%以上，手性純度最高可以達到99%ee以上，順反選擇性也在90%dr以上。
32 一種阿茲夫定中間體的制備方法
為了解決降低生產(chǎn)難度的問題，包含在有機溶劑中，將起始原料式III化合物與氟化試劑吡啶?2?磺酰氟在布朗斯特堿基催化劑的作用下進行脫氧氟化反應第一階段，制備得到式Ⅱ化合物，將式Ⅱ化合物進行脫氧氟化反應第二階段，制備得到式I化合物即最終產(chǎn)物阿茲夫定中間體；本發(fā)明整體上具有氟化生產(chǎn)成本低、穩(wěn)定性好、產(chǎn)物收率高、產(chǎn)物純度高的優(yōu)點。
33 一種阿茲夫定中間體的合成工藝
解決降低生產(chǎn)難度的問題，包含在有機溶劑中，將起始原料式IV化合物與氟化試劑即式Ⅲ化合物在催化劑DBU的作用下進行脫氧氟化反應第一階段，制備得到式Ⅱ化合物，將式Ⅱ化合物進行脫氧氟化反應第二階段，制備得到式I化合物即最終產(chǎn)物阿茲夫定中間體；整體上具有生產(chǎn)難度低、產(chǎn)物收率高、產(chǎn)物純度高的優(yōu)點。
34 脫氧膽酸中間體及其應用
該脫氧膽酸中間體，其結構式為其中，R1為?OH或者?OAc；R2為α?OH，β?OH或者＝O；R3為＝O或者?CHCH3。此外，本發(fā)明還提出一種上述脫氧膽酸中間體在制備脫氧膽酸中的應用。提出的中間體能夠實現(xiàn)有效且安全地合成脫氧膽酸。
35 一種5-氟尿嘧啶三磷酸脫氧核苷關鍵中間體及其制備方法
步驟包括：將5?氟?3’?O?乙?；?2’?脫氧尿苷和Bis?O?(9h?芴?9?甲基)?n,n?二異丙基氨基磷酰胺溶解于有機溶劑得到反應混合物，并在室溫下滴加活化劑進行活化：在反應混合物中加入氧化劑進行氧化，通過減壓蒸除溶劑后提純獲取單磷酸鹽；將制備獲取的單磷酸鹽溶于水解溶劑中，攪拌、過濾懸浮液后采取減壓蒸餾的方式去除揮發(fā)物，得到一種5?氟尿嘧啶三磷酸脫氧核苷關鍵中間體的制備方法的水溶液。能夠克服現(xiàn)有工藝步驟復雜、成本高、合成困難、純度低的缺點，中間體結構穩(wěn)定，純度高，可應用于后續(xù)的三磷酸核苷合成工藝研究，為其進一步的用途研發(fā)打下基礎。
36 三磷酸核苷中間體Bis-O-(9h-芴-9-甲基)-n,n-二異丙基氨基磷酰胺及其制備方法
其制備方法包括以下步驟，在反應容器中加入有機溶劑，隨后加入9?芴甲醇、三乙胺和催化劑；通入氮氣置換，然后置于冷阱降溫至0℃以下，攪拌混合；持續(xù)緩慢滴加(二異丙基氨基)二氯膦，保溫反應，結束后加入增溶劑繼續(xù)攪拌，減壓抽濾，濾液旋干濃縮后加入乙腈混勻，冷凍析晶得白色固體產(chǎn)品。能夠有效減少產(chǎn)品氧化變質，保證原料反應完全；代替周期長且效率低的傳統(tǒng)過柱純化方法，采用冷凍析晶方式進一步提高產(chǎn)品純度和收率，克服現(xiàn)有工藝步驟復雜、成本高、合成困難、純度低的缺點；同時中間體結構穩(wěn)定，純度高，可應用于后續(xù)的三磷酸核苷合成工藝研究，為其進一步的用途研發(fā)打下基礎。
37 一種維利西呱中間體的制備方法
以2,6?二氯?5?氟煙酸為原料，依次通過還原、甲氧胺化、甲基化、成吡唑環(huán)、氧化、氨化、氰化和取代反應，制得5?氟?1?(2?氟苯基)?1H?吡唑酮基[3,4?B]吡啶?3?甲腈，無需使用有毒有害的重氮鹽和氰化亞銅，不產(chǎn)生堿性重金屬廢液，安全性好，收率高(5?氟?1?(2?氟苯基)?1H?吡唑酮基[3,4?B]吡啶?3?甲腈產(chǎn)物的收率可高達18.3％)，成本低，所制得的5?氟?1?(2?氟苯基)?1H?吡唑酮基[3,4?B]吡啶?3?甲腈作為維利西呱關鍵中間體，進一步再依次通過加成、成嘧啶化、還原和酰化反應，制得維利西呱。
38 一種地屈孕酮中間體的制備方法
將式1所示結構的化合物、對甲苯磺酰肼、酸性催化劑和堿性催化劑在有機溶劑中混合進行腙化反應，得到式2所示結構的地屈孕酮中間體。本發(fā)明在腙化反應過程中將酸性催化劑和堿性催化劑聯(lián)用，即采用酸堿混合催化劑，能夠有效催化腙化反應的正向進行，既保證了反應較高的轉化率，同時抑制了雜質的生成，得到的式2所示結構的地屈孕酮中間體在保證反應摩爾轉化率在90％以上的同時，有效控制了雜質的生成。從而保證由式2所示結構的地屈孕酮中間體得到收率高且純度高的地屈孕酮。
39 一種替格瑞洛中間體的制備方法
包括由式（A）所示的化合物在氫氧化納水溶液中與甲醇、TCCA反應，并對反應物進行過濾、濃縮、二氯甲烷兩次萃取、洗滌后，獲得式（B）所示的化合物，式（B）所示的化合物在氫氧化鈉水溶液中進行反應后，加入甲苯進行萃取，并進行二次有機相濃縮后獲取式（C）所示的化合物，與現(xiàn)有技術中通過霍夫曼重排的方式來獲取替格瑞洛中間體的方式相比，具有反應過程溫、收率高和避免沖料的優(yōu)點。
40 一種通過催化氧化制備泮托拉唑鈉關鍵中間體2的方法
是以中間體1為原料，采用四甲基哌啶氧化物和硝酸鐵作為催化劑，在空氣或氧氣條件下，將中間體1催化氧化成中間體2。本發(fā)明的方法中，采用了四甲基哌啶氧化物和硝酸鐵作為催化劑，空氣或氧氣作為氧化劑，通過催化氧化使得中間體1中的硫醚鍵氧化成中間體2中亞砜鍵，由于所選的催化氧化體系的氧化活性適中，將硫醚鍵氧化成亞砜后，很難將亞砜進一步氧化成砜，因而可以大幅度降低過度氧化雜質的生成，從而降低雜質含量，簡化后處理精制除雜過程，提高了反應收率，降低了生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品的市場競爭力。
41 一種順苯磺酸阿曲庫銨中間體的制備方法
包括以下步驟：步驟1：化合物(Ⅰ)R?四氫罌粟堿鹽酸鹽通過游離得到R?四氫罌粟堿，R?四氫罌粟堿和丙烯酸叔丁酯在溶劑A中加熱生成化合物(Ⅱ)的游離態(tài)，進一步和草酸生成化合物(Ⅱ)；步驟2：將化合物(Ⅱ)游離，通過加入苯磺酸甲酯、溶劑B、手性試劑C，加熱反應后精制提純得到化合物(Ⅲ)(1R，2R)?1?[(3,4?二甲氧基苯基)甲基]?2?[3?(叔丁氧基)?3?氧代丙基]?1,2,3,4?四氫?6,7?二甲氧基?2?甲基異喹啉苯磺酸鹽。提供的制備方法通過手性試劑的誘導提高反應產(chǎn)品比例，明顯降低生產(chǎn)成本、減少精制難度，提高反應收率和產(chǎn)品質量，更利于工業(yè)化生產(chǎn)。
42 一種磷酸毗哆醛中間體的制備方法
通過由式（A）所示的化合物在催化劑的催化下與氮氧化合物和氧化劑反應得到式（B）所示的化合物，式（B）所示的化合物，免采用過渡金屬氧化體系，進而不會造成環(huán)境污染，且該制備方法操作簡便、溫和、高效，易于產(chǎn)業(yè)化，同時，還提高了產(chǎn)品的收率。
43 一種制備β構型吉西他濱鹽酸鹽中間體的方法
在對催化劑進行過濾之后，緩慢向反應溶液中添加四氫呋喃，在25到30℃的溫度范圍內攪拌2小時；結晶、過濾，用四氫呋喃洗滌得到的濾餅并干燥，從而形成β?構型吉西他濱鹽酸鹽中間體II。與此同時，Amberlyst?15催化劑經(jīng)歷了一系列后處理步驟，包括用0.1HCl洗滌、使用0.1N NaOH溶液中和誘導固體沉淀，以及在降低的溫度(0?10℃)下結晶。通過引入Amberlyst?15催化劑，有效抑制了不受歡迎的α構型吉西他濱鹽酸鹽中間體II'的生成，增強了轉化率，從而得到β構型吉西他濱鹽酸鹽中間體II，而且純度更高，產(chǎn)量更高，制備方法的簡單性、操作步驟和后處理過程的簡便性使其非常適合工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)。
44 一種中間體4及其制備方法和應用
中間體4的結構式為中間體4的制備方法，包括以下步驟：將中間體3、二氯甲烷和稀鹽酸混合，之后在40?45℃下反應得到所述中間體4。本發(fā)明還提出一種上述中間體4或者上述制備方法制得的中間體4在制備25?羥基膽固醇或者25?羥基脫氫膽固醇中的應用。提出的中間體4能夠采用較短的線路合成25?羥基膽固醇或者25?羥基脫氫膽固醇，而且收率高。
45 替卡格雷中間體及其制備方法和應用該中間體的合成方法
采用該替卡格雷中間體，不僅能夠減少合成步驟，簡化合成工藝，合成時間大大縮短；而且無需使用硼氫化鈉和鈀碳，成本更低、安全性更高，有利于工業(yè)化使用和推廣。另外，在應用該替卡格雷中間體的后續(xù)工藝中，通過醚化方式合成目標基團，無需酯基還原，在后續(xù)脫保護的過程中，通過活性胺，有效避免無機鹽殘留，無需洗滌萃取就能獲得替卡格雷中間體化合物C，不僅使得工藝更加簡單，而且大大減少人力成本、生產(chǎn)成本及后處理成本，適合于工業(yè)化生產(chǎn)應用、推廣。
46 一種佐米曲普坦關鍵中間體的制備方法
三步進行，第一步，L?苯丙氨醇在堿和碳?；噭┳饔孟拢P環(huán)生成(S)?4?芐基?2?唑烷酮；第二步，(S)?4?芐基?2?唑烷酮、碘、碘化鈉和高碘酸酸中發(fā)生碘代反應，生成(S)?4?(4?碘芐基)?2?唑烷酮；第三步，(S)?4?(4?碘芐基)?2?唑烷酮、氨水、銅鹽、堿和催化劑在有機溶劑中，加熱反應得到(S)?4?(4?氨基芐基)?1,3?唑烷?2?酮。所述技術方案，操作簡便穩(wěn)定、各步產(chǎn)物容易分離、收率高、環(huán)境友好，為(S)?4?(4?氨基芐基)?2?噁唑烷酮提供了一種新的合成途徑。
47 一種連續(xù)化反應合成達格列凈中間體的方法
解決現(xiàn)有技術制備達格列凈的方法合成工藝路線繁瑣、反應條件苛刻、導致得到的達格列凈中間體收率不高且質量不穩(wěn)定的問題。將原料在盤管反應器內以連續(xù)流的方式進行達格列凈藥物中間體的方法工藝簡單、反應條件溫和，工業(yè)化生產(chǎn)上比以往微通道反應器成本低，操作簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
48 一種托法替布中間體的制備方法
步驟：N?羥基丁二酰亞胺和氰基乙酸在縮合劑條件下反應形成氰基乙酸?N?羥基丁二酰亞胺酯，式3化合物為托法替布中間體?？s合劑包括N,N’?羰基二咪唑、二環(huán)己基碳二亞胺、1?乙基?(3?二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽中的至少一種。收率較佳，且中間體有益于托法替布原料藥的制備。
49 一種鹽酸丙胺卡因中間體的制備方法
該方法的主要創(chuàng)新點和方案內容包括：摒棄?；磻ㄟ^先氯代制備酰氯來活化，反應完畢后，萃取、稍微濃縮降溫后便可析出丙胺卡因關鍵中間體(2?甲基苯基)?2?氯丙酰胺，該法收率高、拋棄敷酸劑堿的加入，提高化學反應原子利用率，避開二氯亞砜或三氯氧磷這樣的氯化試劑，且無需額外加入堿做反應敷酸劑，提高了原子利用率，設備管道無需防酸處理，且操作人員也無需特殊保護，濕熱天氣亦能開展生產(chǎn)，更不會導致整個生產(chǎn)車間酸霧彌漫，對生產(chǎn)環(huán)境的改善及其有利，反應所用的2?氯丙酸和硼酸，均溶于水，可通過水洗便能有效去除。
50 一種優(yōu)化的達比加群酯關鍵中間體合成工藝
通過2?甲氧基吡啶以及3?氨基丙酸乙酯之間的反應得到化合物Ⅰ，再將化合物Ⅰ與反應物化合物3?硝基?4?甲胺基?苯甲酰氯混合，加入堿催化劑，催化反應得到化合物Ⅱ。有益效果是：通過2?甲氧基吡啶的醚鍵與胺基化合物3?氨基丙酸乙酯之間的反應的，高收率，高純度的得到關鍵中間體化合物Ⅱ的關鍵原料化合物Ⅰ，有效提高反應的收率；同時，工藝步驟少，可以簡化合成工藝，減少反應步驟，使其更加適應但大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的需求；反應原料易得，反應產(chǎn)物分離簡單，副產(chǎn)物便于分離，也可以有效的提高化合物Ⅰ以及最終產(chǎn)物化合物Ⅱ的純度。
51 一種達比加群酯中間體的高效合成工藝
首先化合物Ⅰ與化合物Ⅱ在有機溶劑中加熱回流反應得到化合物Ⅲ；堿性條件下，使用保護劑對上一步反應得到的化合物Ⅲ中的仲胺基添加保護基團得到化合物Ⅳ；將上一步所得的化合物Ⅳ與化合物Ⅴ溶于有機溶劑中，在催化劑作用下反應，得到化合物Ⅵ；使用脫保護試劑將第三步所得化合物Ⅵ的保護基脫離得到化合物Ⅶ。有效的提高了反應的選擇性，增強了反應的轉化率，提高了產(chǎn)物收率，提高了反應的原子經(jīng)濟性；所用試劑均為易得的試劑，成本較低，工藝操作簡單，收率高且所得產(chǎn)物易于分離，過程操作簡單，反應條件溫和。
52 一種阿維巴坦中間體的制備方法
解決現(xiàn)有技術中的純化復雜，試劑對環(huán)境不友好或者不適合大規(guī)模生產(chǎn)的技術問題。本發(fā)明（2S，5R）?5?（（芐氧基）氨基）哌啶?2?羧酸乙酯到（2S，5R）?6?（芐氧基）?7?氧代?1,6?二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷?2?甲酰胺的過程收率高達87%，（2S，5R）?6?（芐氧基）?7?氧代?1,6?二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷?2?甲酰胺到阿維巴坦鈉鹽的過程純化過程簡單反應條件溫和，對環(huán)境友好，能夠實現(xiàn)大規(guī)模地工業(yè)化生產(chǎn)。
53 一種喹諾酮類抗菌藥物的關鍵中間體的合成方法
其解決了現(xiàn)有環(huán)丙羧酸的制備過程繁瑣的技術問題。其包括以下步驟：（a）在有機溶劑Ⅰ中，式Ⅵ化合物與環(huán)丙胺在10～30℃的條件下發(fā)生縮合反應Ⅰ，再經(jīng)后處理制得式Ⅴ化合物；（b）在有機溶劑Ⅱ中，在堿Ⅰ存在下，式Ⅴ化合物與式IV化合物在50～90℃的條件下發(fā)生縮合反應Ⅱ，再經(jīng)后處理制得式Ⅲ化合物；（c）在有機溶劑Ⅲ中，在環(huán)丙胺催化和堿Ⅱ作用下，式Ⅲ化合物在溫度80～120℃的條件下發(fā)生環(huán)合反應，再經(jīng)后處理制得式Ⅱ化合物粗品；（d）在堿Ⅲ催化下，式Ⅱ化合物在100～105℃的條件下發(fā)生水解反應，再經(jīng)后處理制得式Ⅰ化合物，即得到終產(chǎn)品環(huán)丙羧酸?？蓮V泛應用于化學合成技術領域。
54 尼可地爾中間體及其制備方法
將煙酸加入羰基二咪唑溶液或硫代羰基二咪唑溶液中進行第一攪拌反應得到第一體系；將所述第一體系滴加至乙醇胺溶液中進行第二攪拌反應，濃縮后得到第二體系；向所述第二體系中滴加無機酸調節(jié)pH值至預設值，濃縮后得到第三體系；向所述第三體系中添加有機溶劑進行攪拌、過濾和干燥，得到所述尼可地爾中間體。該尼可地爾中間體及其制備方法，簡單方便，反應溫和，生產(chǎn)周期短，更加環(huán)保，制備的尼可地爾中間體收率高，雜質水平低，穩(wěn)定性強，便于長期儲存。
55 一種阿哌沙班中間體的制備方法
化合物Ⅰ溶于有機溶劑，對氯硝基苯，加入催化劑，室溫下攪拌反應6～8h，反應化合物Ⅱ；將化合物Ⅱ溶于有機溶劑，加入氧化劑，加入催化劑，35～40℃加熱反應，反應結束后，得到化合物Ⅲ；第三步，化合物Ⅲ溶于有機溶劑，加入脫水劑，加入嗎啉，35～40℃下反應6～8h，反應結束后，分離產(chǎn)物得到化合物Ⅳ。原料易得，成本較低，反應路線短，操作簡單收率高，產(chǎn)品副產(chǎn)物較少，產(chǎn)物易分離，反應選擇性好，適合工業(yè)化生產(chǎn)的需求。
56 一種來特莫韋關鍵中間體新的制備方法
其顯著特點路線短，產(chǎn)品光學純度高，收率高，起始原料價廉易購，操作安全簡單，環(huán)境友好。式b化合物是制備來特莫韋的關鍵中間體，其開發(fā)有助于降低來特莫韋的生產(chǎn)成本，緩解其可及性問題，使廣大巨細胞病毒感染患者從中獲益。
57 維生素B6中間體N-乙氧草酰-L-丙氨酸乙酯的生產(chǎn)工藝
將丙氨酸1和草酸二乙酯2在加熱的條件下攪拌110℃反應15?20小時，反應液完全溶清。80％生成產(chǎn)品4，還有20％生成中間態(tài)產(chǎn)品3，中間態(tài)產(chǎn)品3加催化劑(濃磷酸)、無水乙醇進行羥基位酯化生成產(chǎn)品4。該路線先?；磻玫酱蟛糠之a(chǎn)品，少量中間態(tài)進行酯化反應得產(chǎn)品。本發(fā)明具有反應時間短，生產(chǎn)效率高，無需有害的苯作為溶劑等優(yōu)點。
58 一種羅沙司他關鍵中間體及羅沙司他的制備方法
以4?羥基?7苯氧基異喹啉?3?甲酸酯為原料，以TMEDA或TMDAM為甲基化試劑，以Ir[dF(CF＆lt;subgt;3＆lt;/subgt;)ppy]＆lt;subgt;2＆lt;/subgt;(dtbbpy)PF＆lt;subgt;6＆lt;/subgt;或4CzIPN為光催化劑，經(jīng)過一步N?雜環(huán)甲基化反應，便可制得關鍵中間體1?甲基?4?羥基?7?苯氧基異喹啉?3?甲酸酯，然后在堿性條件下將其與甘氨酸發(fā)生胺酯交換反應后精制，便可得到符合原料藥質量要求的羅沙司他。通過光催化還原氧化自由基反應，僅僅只需一步反應即可在異喹啉1?位上生成甲基基團，大大縮短了甲基化合成步驟；同時該制備過程中所涉及的反應路線短、反應條件溫和、反應效率高及總收率高、質量可控、原料易得、成本低，綠色環(huán)保，無高溫高壓反應，避免了危險品的使用和危險操作等條件。
59 一種瑞美吉泮中間體鹽酸鹽的晶型及其制備方法
具有純度高、不易吸潮、化學穩(wěn)定性高等優(yōu)點，在產(chǎn)品長期放置過程中，可以保持穩(wěn)定，不降解。且晶型A的制備方法具有工藝簡單、耗時短、適于工藝化生產(chǎn)等優(yōu)點。
60 1,3,9-三甲基-1,9-二氫-4H-吡唑并[3,4-b]喹啉-4-酮的制備方法及中間體
包括如下步驟：(1)將乙酰乙酸乙酯作為底物，在有機溶劑中和甲基肼反應生成如下式所示的化合物II；(2)使化合物II和鹵代烷烴反應生成如下式所示的化合物III；(3)使化合物III和2?氟苯甲酰氯反應生成如下式所示的化合物IV；(4)使化合物IV和甲胺鹽溶液反應生成化合物V。制備方法，使用乙酰乙酸乙酯作為原料制備1,3,9?三甲基?1,9?二氫?4H?吡唑并[3,4?b]喹啉?4?酮，降低原料成本，目標產(chǎn)物選擇性高且收率高。合成路線如下：
61 一種抗血栓栓塞性疾病藥物中間體的制備方法
包括如下制備步驟：將1?(2?氟芐基)?1H?吡唑并[3,4?b]吡啶?3?甲脒鹽酸鹽、苯丙偶氮丙二腈和氫氧化鈉加入到反應瓶中，然后加入DMF，升溫反應，降溫，將反應液經(jīng)后處理得到化合物Ⅲ；將化合物III、芐胺、Pd(OAc)2催化劑、過氧叔丁醇、氯苯加入反應容器，通入氮氣保護，油浴加熱并保溫，冷卻，將反應液經(jīng)后處理得化合物IV；將化合物IV、NaOH溶液加入反應容器，加熱回流，過濾、水洗，干燥，得RACB?2。避免了高壓催化加氫反應，降低了工藝對設備的要求，提高了反應收率，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
62 一種艾樂替尼中間體的制備方法
其包括以下步驟：將含有如式I所示的化合物的反應液加入含有如式IX所示的化合物的反應液中，發(fā)生如下所示的取代反應，得如式III所示的化合物。采用本申請艾樂替尼中間體的制備方法，可避免采用價格昂貴的試劑，節(jié)省成本，且化合物III的產(chǎn)率得到了顯著提升，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
63 一種美羅培南中間體及其制備方法和應用
步驟：(1)4BMA與羰基咪唑反應，得到4BMA?；海?2)以無水磷酸氫二鈉為縛酸劑，單酸酯和無水氯化鎂反應得到鎂鹽：(3)鎂鹽和4BMA?；悍磻玫街虚g產(chǎn)物；(4)中間產(chǎn)物、對甲苯磺酰疊氮和三乙胺反應，得到所述美羅培南中間體。通過以綠色縛酸劑無水磷酸氫二鈉為反應原料，優(yōu)化了反應工藝，縮短了反應時間，提高了美羅培南中間體的產(chǎn)率。
64 磺達肝癸鈉五糖中間體異構體雜質及其制備方法和應用
制備方法包括以下步驟：化合物XZ19001?03?Z01與糖化合物XZ19001AB在催化劑存在下進行糖苷化對接反應；所述催化劑包括三氟甲磺酸和/或其衍生物。制備方法簡單，而且目標產(chǎn)物的選擇性高，得到的目標產(chǎn)物純度高，可以滿足磺達肝癸鈉的研發(fā)或所制備得到的磺達肝癸鈉五糖中間體異構體雜質的衍生物的制備等方面對于目標產(chǎn)物的需求。
65 磺達肝癸鈉三糖中間體異構體雜質及其制備方法和應用
制備方法包括以下步驟：化合物XZ19001E1與二糖化合物XZ19001CD在催化劑存在下進行糖苷化對接反應；催化劑包括三氟化硼與有機溶劑的絡合物。不僅制備方法簡單，而且目標產(chǎn)物的選擇性高，得到的目標產(chǎn)物純度高，可以滿足磺達肝癸鈉的研發(fā)或所述的磺達肝癸鈉三糖中間體異構體雜質的衍生物的制備、磺達肝癸鈉五糖中間體異構體雜質的制備等方面對于目標產(chǎn)物的需求。
66 磺達肝癸鈉五糖中間體異構體雜質及其制備方法和應用
化合物XZ19001?03?Z01與糖化合物XZ19001AB在催化劑存在下進行糖苷化對接反應；催化劑包括三氟化硼與有機溶劑的絡合物。制備方法簡單，而且目標產(chǎn)物的選擇性高，得到的目標產(chǎn)物純度高，可以滿足磺達肝癸鈉的研發(fā)或所制備得到的磺達肝癸鈉五糖中間體異構體雜質的衍生物的制備等方面對于目標產(chǎn)物的需求。
67 磺達肝癸鈉五糖中間體異構體雜質及其制備方法和應用
制備方法包括以下步驟：化合物XZ19001?03與糖化合物XZ19001AB在催化劑存在下進行糖苷化對接反應；催化劑包括三氟化硼與有機溶劑的絡合物。制備方法簡單，而且目標產(chǎn)物的選擇性高，得到的目標產(chǎn)物純度高，可以滿足磺達肝癸鈉的研發(fā)或所制備得到的磺達肝癸鈉五糖中間體異構體雜質的衍生物的制備等方面對于目標產(chǎn)物的需求。
70 一種手性相轉移催化劑催化合成洛替拉納關鍵中間體的方法
使用便宜的原料通過原位合成格氏試劑策略，一鍋法高收率合成關鍵原料S5，這樣大大節(jié)約了合成成本，之后合成相轉移催化劑來催化使得整個合成路線變得更加高效實用。R1為Cl，Br，F(xiàn),I或H,最優(yōu)選地，為Cl。