【項目數(shù)量】70項
【資料內容】制造工藝及配方
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1 一種利用微通道技術合成鹽酸四咪唑中間體羥鹽的方法
利用氯代產物在水解步驟中的兩個氯原子水解所需的堿濃度和溫度的不同，在微通道反應器內，通過水解溫度、氯代產物溶液與液堿的流速比以及反應時間，有效提高了液堿濃度和反應溫度分布的均勻性，實現(xiàn)了有目的、有控制的對氯原子進行選擇性水解，從而顯著的提升了鹽酸四咪唑中間體羥鹽的收率和含量。
2 高純度高收率醋酸阿比特龍中間體的制備方法
制備方法，包括步驟：(1)檢測原料碘的水含量：將鋅粉與碘在溶劑A中進行反應，之后過濾除掉固體，使用卡爾費休法測定濾液中的水含量N1；同時進行不加碘的空白對照實驗，使用卡爾費休法測定空白對照實驗中濾液中的水含量N2，計算得到原料碘的水含量；(2)向容器中加入溶劑B、碘、乙酸酐，攪拌反應后加入四甲基胍，加入脫氫表雄酮?17?腙I，進行碘代反應，得到醋酸阿比特龍中間體17?碘?雄甾?5,16?二烯?3β?醇II；所得醋酸阿比特龍中間體收率高、純度高。
3 一鍋法制備雷替曲塞中間體的方法
步驟一：將化合物II和酯類化合物反應得到席夫堿化合物III；步驟二：將席夫堿化合物III還原后得到化合物IV；步驟三：將化合物IV進行BOC酸酐保護得到化合物V；步驟四：將化合物V經(jīng)酯水解后得到中間體I，將四步反應并入一鍋進行，中間過程不經(jīng)過任何分離純化操作，可在一個反應器進行，實現(xiàn)一鍋法合成，該方法克服了以前技術上各步中間體需要多次分離、純化的不足，簡單易行，成本低，收率高，適于工業(yè)生產。
4 一種達比加群酯中間體的合成方法
其合成路線為包括以下步驟：(1)在縮合劑的存在下，將化合物V與化合物IV進行反應，得到化合物III；(2)在堿的存在下，將化合物III與化合物II進行反應，得到化合物I。對傳統(tǒng)的達比加群酯中間體合成路線進行了改進，該方法反應條件溫和，操作簡單，且收率和純度均較高，適合工業(yè)化大規(guī)模生產。
5 一鍋法制備洛替拉納中間體的方法
以5?乙?；?3?甲基噻吩?2?甲酸、2?氨基?三氟乙基?乙酰胺以及2,2,2?三氟?1?(3,4,5?三氯苯基)乙酮為物料，一鍋法制備洛替拉納中間體式b化合物的方法，該方法具有收率高，產品純度高，易于生產等優(yōu)點，對于洛替拉納產業(yè)化意義重大。
6 一種BRD9靶向降解化合物的中間體的制備方法
制備方法為：采用2?氯?4?甲基吡啶為原料結合有機溶劑、萃取劑、催化劑及反應物依次對2?甲氧基?4?甲基吡啶、3,5?二溴?2?甲氧基?4?甲基吡啶、5?溴?2?甲氧基?3,4?二甲基吡啶、5?溴?3,4?二甲基吡啶?2?醇和5?溴?1,3,4?三甲基吡啶?2(1H)?酮合成；相比于現(xiàn)有技術，5步反應收率達64%；制備過程簡單，反應條件可控，便于放大生產。
7 一種氟苯尼考中間體環(huán)合物制備方法
制備方法由以下步驟組成：羥醛縮合反應，還原反應，環(huán)氧化反應，二氯乙腈加成反應；所述二氯乙腈加成反應，向環(huán)氧化反應得到的產物中加入氨水調節(jié)pH至7.0后，滴加二氯乙腈，滴加結束后升溫至15℃，保溫反應2h，后處理，得到氟苯尼考中間體環(huán)合物(4r,5r)?2?二氯甲基?4,5?二氫?5?(4?甲砜基苯基)?4?惡唑甲醇；原料價格低廉，能夠簡化反應過程，優(yōu)化生產工序，反應條件容易控制，提高反應收率和原料利用率，不引入重金屬，也減輕了環(huán)保三廢處理的壓力。
8 一種富馬酸盧帕他定中間體5-甲基-3-羥甲基吡啶的制備方法
包括步驟1，先將5?甲基煙酸甲酯、無水乙醇依次加入反應瓶內，攪拌混合均勻，控溫35℃以下，分批加入硼氫化鈉，然后控溫35～65℃反應至原料消失；步驟2，滴加酸液，將PH調到2左右，再滴加堿液，將PH調到11左右，過濾，蒸餾，蒸干乙醇，再加入有機溶劑，充分攪拌萃取，分出有機相，減壓濃縮得到5?甲基?3?羥甲基吡啶。
9 一種氨磺必利中間體的制備方法及氨磺必利的制備工藝
方法的步驟中含有：將4?氨基?2?甲氧基苯甲酸甲酯、MSCN、甲醇依次加入反應瓶內，滴加過硫酸氫鉀，以制備2?甲氧基?4?氨基?5?硫氰基苯甲酸甲酯，即氨磺必利中間體；其中，MSCN中的M為Na、K、NH4中的一種。它制備快速高效、低成本、收率高且綠色環(huán)保。
10 一種培南類中間體4-BMA的制備方法
包括以下步驟：（1）制備(R)?2?((2R，3S)?3?((R)?1?(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)?4?氧代氮雜丁酮?2?基)?N?((R)?1?苯乙基)?N?對甲苯磺?；０?；（2）水解制備4BMA?？s合用醋酸進行活化鋅粉，提高了鋅粉的反應活性；水解反應選擇甲醇做反應溶劑，均相反應，反應速率快；具有很高的收率及純度；溶劑回收容易，安全性高，對環(huán)境影響小。
11 一種喹硫平中間體的制備方法
采用鄰氨基苯硫酚鉀鹽為起始原料，與鄰氯苯甲酸縮合，然后分子內環(huán)合，精制，得到目標化合物二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓?11?[10H]酮。本發(fā)明優(yōu)化了工藝操作步驟，操作更簡便，反應條件更加溫和安全，副反應少，提高了收率，總收率達到了85%以上，所得產品純度高、質量好，且對環(huán)境友好污染少，并降低了生產成本，更加適合工業(yè)化生產。
12 一種瑞舒伐他汀鈣中間體的制備方法
瑞舒伐他汀鈣中間體為6?(甲?；??4?(4?氟苯基)?6?異丙基?2((N?甲基)?N?甲磺?；?)氨基嘧啶，其合成路線為該方法以4?(4?氟苯基)?2?羥基?6?異丙基嘧啶?5?羧酸甲酯為原料，經(jīng)過氨化反應、氰化反應、取代反應、還原反應，制得目標產物。本發(fā)明方法所用到的反應原料廉價易得，反應條件溫和，操作過程簡單，操作安全性高，生產成本較低，產物純度高達99.8％，適合工業(yè)化生產。
13 去氧孕烯、依托孕烯及其中間體的制備方法，以及中間體
以及中間體。中間體化合物1和2是新穎的化合物，化合物2的18位進行甲基取代，然后雙鍵移位獲得13位乙基化產物化合物3，化合物3的縮酮水解得到3,17位羰基產物化合物4，化合物4可經(jīng)3步反應制備得到去氧孕烯，經(jīng)2步反應制備得依托孕烯。本發(fā)明的去氧孕烯和依托孕烯的制備方法使用廉價、低毒性或無毒性且易得的試劑，適合工業(yè)化生產。
14 一種索馬魯肽中間體的制備方法
步驟：S1.以式I化合物原料，在還原劑存在條件下，反應生成式II中間體；S2.式II所述化合物在取代試劑、堿性條件下，有機溶劑A反應生成式III所述中間體；S3.式III所述化合物與碘鹽試劑，有機溶劑B存在的條件下，反應生成式IV所述中間體；S4.式IV所述化合物與丙二酸二乙酯，在堿和有機溶劑C存在的條件下，反應生成式V所述中間體；S5.式V所述化合物，在酸性條件下，水解脫酸得索馬魯肽中間體，本發(fā)明合成方法穩(wěn)定可靠、且反應條件溫和；所得產品轉化率高、純度高；反應路線如下：
15 用于合成3D-MPL的中間體、其制備方法及其應用
其制備方法及其應用。一種用于合成3D?MPL的第一中間體選自下述結構式所示化合物：，其中，n1和n2分別選自8~12之間的任意整數(shù)。中間體中的保護基團可以高效方便的去除，顯著縮短了合成3D?MPL的路線，顯著提升總收率。
16 微通道法制備索非布韋中間體的方法
包括以下步驟：以與為原料，在甲苯、乙苯、二甲苯、N,N?二甲基甲酰胺、四氫呋喃或乙腈溶劑中，通過微通道反應器制備得到目標化合物本發(fā)明通過流速、溫度、反應時間，精確控制物料反應程序，大幅縮短了反應時間，整個反應安全性高、成本低、后處理簡單，產物收率和純度較高，適合工業(yè)化大規(guī)模生產。
17 一種索非布韋中間體的合成方法
其合成路線為包括以下步驟：(1)在鎂或鋅以及催化劑碘的存在下，將化合物II與化合物III進行反應，得到化合物IV；(2)采用亞硫酰氯對化合物IV進行脫水反應，得到化合物I。本發(fā)明的合成方法反應條件溫和，不需要進行低溫反應，對設備要求不高，并且制備工藝簡單，目標化合物收率和純度高，生產成本較低，適合工業(yè)化大規(guī)模生產。
18 一種吡咯并[2,3-b]吡啶中間體化合物及其制備方法和應用
制備方法以5?溴?1H?吡咯并[2,3?b]吡啶作為起始物料，經(jīng)過碘取代、氧化、溴取代反應高收率地制得4?溴?5?碘?1H?吡咯并[2,3?b]吡啶，該制備方法的反應路徑較為簡捷，無需對吡咯環(huán)的活潑氫進行保護，提升了原子經(jīng)濟性，不僅避免了仲丁基鋰等危險鋰試劑的使用，而且反應條件溫和，有效降低了放大生產過程中的危險性并且提高了生產經(jīng)濟性。反應條件溫和且反應步驟簡單，具有良好的工業(yè)化前景。制得的4?溴?5?碘?1H?吡咯并[2,3?b]吡啶可以應用于制備小分子JAK激酶抑制劑。
19 達羅他胺中間體的合成方法
它以鹵代吡唑為原料經(jīng)官能團保護，進行Suzuki偶聯(lián)，再脫保護得到2?氯?4?(1H?吡唑?5?基)苯甲腈，該反應為一鍋式反應，條件溫和，試劑易得，相對于傳統(tǒng)的，現(xiàn)有的已經(jīng)公開或使用中的，其他的達羅他胺中間體合成方法而言，本發(fā)明的制備方法所需要的原料及試劑廉價易得、收率較高、操作簡單、時間成本低，適合工業(yè)化生產推廣。
20 美羅培南側鏈中間體硫醇內酯的制備方法
包括以下步驟：將二(三氯甲基)碳酸酯和對硝基芐醇溶于有機溶劑中，降溫后添加N,N?二甲基苯胺進行一步反應，反應結束后得到反應液一；將所述反應液一加入到反式4?羥基?L?脯氨酸的堿性溶液反應中進行二步反應，得到反應液二，分離出反應液二中的有機相，得到有機相一；使用?；噭λ鲇袡C相一中物質進行?；磻?，然后與硫氫化鈉反應得到反應液三，提純即得。美羅培南側鏈中間體硫醇內酯的制備方法，將得到的反應液二直接進行調酸分液，避免了后續(xù)(2S,4R)?2?羧基?4?羥基?1?對硝基芐氧羰基吡咯烷反應液的純化過程，且避免了(2S,4R)?2?羧基?4?羥基?1?對硝基芐氧羰基吡咯烷反應液純化后有機溶劑的回收。
21 非奈利酮的制備方法、非奈利酮中間體及其制備方法
一種新的非奈利酮及其中間體制備方法，通過更換價格低廉的甲氧基乙基酯側鏈，采用綠色環(huán)保的生物酶替換昂貴且危險性較高的重金屬試劑，在節(jié)省生產成本的同時大大降低了藥品生產過程中可能引入的安全性風險，相對現(xiàn)有技術，提供的非奈利酮及其中間體的制備方法更綠色、安全、適合工業(yè)化生產。
22 伏諾拉生中間體的制備方法
包括如下步驟：S1、以鄰溴氟苯為起始原料，與鎂試劑或鋰試劑反應后，再與環(huán)丁酮反應，得到式Ⅱ所示化合物；S2、化合物Ⅱ與對甲苯磺酸反應后經(jīng)碳酸氫鈉淬滅，得到式Ⅲ所示化合物；S3、化合物Ⅲ與乙酸銨反應，得到式Ⅳ所示的伏諾拉生中間體。提供的制備方法，原料廉價易得，合成路線短、副產物少、產物收率高的優(yōu)點，該路線適合工業(yè)化生產。
23 巴洛沙韋酯及其關鍵中間體的制備方法
首先，式(7)所示化合物在堿作用下與氨化試劑反應生成式(6)所示化合物；然后再與式(5)所示化合物在催化劑A催化下生成式(4)所示化合物；式(4)所示化合物與2?(2?氨基乙氧基)?1,1?二甲氧基乙烷在堿作用下生成式(2)所示化合物；式(2)所示化合物在酸性條件下關環(huán)得中間體(1)，首先以價格更低的原材料經(jīng)4步常規(guī)反應獲得關鍵手性氨基母核(7)，然后采用關鍵手性氨基母核構建巴洛沙韋時，可避免拆分，顯著提高收率，更適宜工業(yè)化生產。
24 沙庫巴曲中間體LCZ696中間體的制備方法
其制備是(S)?1?([1,1'?聯(lián)苯]?4?基)?3?氯丙?2?醇和丁二酰亞胺在三苯基磷、偶氮二甲酸二異丙酯作用下發(fā)生光延反應，所得產物在酸性條件下發(fā)生水解反應，水解產物再和二碳酸二叔丁酯發(fā)生氨基保護反應，得到目標產物沙庫巴曲中間體LCZ696中間體。采用一鍋煮合成法制備得到水解產物，省去了分離純化步驟，從而簡化了生產工藝，縮短整個反應周期、提高產率；且本方法除雜效果好，所得產品純度高，適合工業(yè)化生產。
25 一種氟唑菌酰胺中間體-三氟聯(lián)苯基-2-胺的制備方法
以常見的工業(yè)品乙酰苯胺為起始原料，經(jīng)與三溴化硼生成2?乙酰胺基苯硼酸，再與3,4,5?三氟溴苯通過鎳催化劑偶聯(lián)反應得到N?(3',4',5'?三氟[1,1'?聯(lián)苯]?2?基）乙酰胺，最后經(jīng)酸或堿水解反應得到氟唑菌酰胺關鍵中間體3',4',5'?三氟聯(lián)苯基?2?胺。制備中間體2?乙酰胺基苯硼酸不使用鈀催化劑制備硼酸，也不需要添加相轉移催化劑，反應不使用極性有機溶劑，可以連續(xù)化生產，適合工業(yè)上放大生產，具有工藝簡單、收率高、生產效率高且綠色環(huán)保等優(yōu)點。
26 一種Resmetirom關鍵中間體III的制備方法
利用式V所示結構的化合物和式E所示結構的化合物制備Resmetirom關鍵中間體III，制備步驟簡單，容易操作，無需使用昂貴的硝酸銀、碳酸銫、異丙烯基溴化鎂以及氯化鋰，產物收率高，并且中間產物都是固體，便于提純，而且，提供的方法固廢和廢液量較小，環(huán)保性好，最后，使用的式G所示結構的化合物性質穩(wěn)定，不易被氧化。綜上所述，提供的方法能夠顯著降低Resmetirom關鍵中間體III的生產困難度以及生產成本，更有利于工業(yè)化生產。
27 合成孕激素及其中間體的方法
采用混合溶劑/無機強堿體系，將式I化合物雙烯醇酮醋酸酯水解為式II中間體，工藝操作簡單，式I化合物轉化完全，雜質水平低，重量收率接近理論收率，產品HPLC純度大于98.0％。所獲式II化合物再依次經(jīng)過沃氏氧化、雙羥化和縮酮反應三個步驟的制備合成孕激素，整條路線綠色環(huán)保，所得的合成孕激素滿足原料藥注冊要求，純度高于99.0％，路線總收率65～70％。
28 托匹司他中間體合成工藝
包括以下步驟：第一步，將化合物Ⅰ溶于有機溶劑，與甲酰氯反應6～8h，制得化合物Ⅱ；再將第二步反應所得的化合物Ⅱ溶于有機溶劑，加入鹽酸羥胺，加入堿試劑，加熱反應，反應結束后向溶液中繼續(xù)加入脫水劑，繼續(xù)反應，反應結束后，分離產物，得到目標中間體產物化合物Ⅲ。有益效果是：制備過程中避免了使用劇毒的氰化物試劑，有效的增加了實驗操作的安全性，減少了氰化物帶來的危險性及污染性，各步反應選擇性較高，使得各步均有較高的產率，且產物分離簡單，適合工業(yè)化擴大規(guī)模生產，此外，操作簡單，原料易得，有效降低工業(yè)化生產的成本。
29 普瑞巴林手性中間體的合成工藝
包括以下步驟：第一步，將化合物Ⅰ溶于有機溶劑中，加入手性催化劑，加入氰化試劑加入反應物，室溫下反應，反應結束后，分離產物，得到手性中間體化合物化合物Ⅱ；將第一步所得的化合物Ⅱ溶于有機溶劑，加入1,3?丙二酸二乙酯(化合物Ⅳ)，加入堿催化劑調節(jié)溶液pH，加熱回流反應8～10h，反應結束后，分離產物得到目標化合物手性中間體化合物Ⅲ。操作簡單，反應選擇性高，操作步驟少，可以有效減少操作步驟，增加最終產物的收率，避免手性拆分導致的大量產物損失，同時原料易得，產物易分離，產品純度高，有較高的光學純度，便于進一步提純，適合工業(yè)化擴大生產。
30 中間體7-氯-8-喹啉酸的制備工藝及二氯喹啉酸的合成工藝
該制備工藝包括：第一氯化步驟，在催化劑作用下，利用氯化劑將7?氯?8?甲基喹啉進行單氯化反應，獲得7?氯?8?氯甲基喹啉，其中：該催化劑是選自N?羥基鄰苯二甲酰亞胺、醋酸鈷、氯化亞銅、氯化銀、四丁基氯化銨、偶氮二異丁腈、10?甲基?9?均三甲苯基吖啶高氯酸鹽、氯化亞鐵、醋酸銅、六羰基鉬、過氧化苯甲酰、三氧化鎢、三氯化鐵中的任一種；該氯化劑是由氯化物與氧化劑實時反應生成的任一氯化劑；氧化步驟，在第一氯化步驟中，通入空氣或氧氣，獲得中間體7?氯?8?喹啉酸。上述工藝必要步驟少，產率高、純度高，更具環(huán)境友好性，更適合工業(yè)化生產。
31 沃諾拉贊中間體5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的制備方法
涉及有機合成技術領域，其制備是以鄰氟苯乙酮為原料，與溴進行溴代反應，所得產物再在縛酸劑作用下與丙二腈進行縮合反應，然后加氫環(huán)合反應，制得目標產物沃諾拉贊中間體5?(2?氟苯基)?1H?吡咯?3?甲腈。以價廉易得的鄰氟苯乙酮為起始物料，且溴代產物無需從反應溶劑中分離，可直接投入下一步縮合反應中，極大地簡化了實驗操作，降低生產成本；此外，通過對催化劑的優(yōu)化選擇，縮合產物加氫反應高效、快速，制得的目標產物純化方法簡便，只需要重結晶即可。本發(fā)明工藝簡單，總收率高，生產成本低，適合工業(yè)化生產。
32 卡非佐米中間體的氫化方法
步驟：S1、向氫化釜中加入甲醇和中間體Ⅲ，攪拌溶清，加入5％鈀碳以配制反應體系；S2、密封S1中所得反應體系后，以氮氣抽真空后向氫化釜中持續(xù)充入氫氣直至達到標準氣壓后，在標準氣壓下完成中間體Ⅲ的氫化反應；S3、反應完成后重新以以氮氣抽真空后抽濾所得產物得濾液，后依次經(jīng)析晶純化和真空干燥后即得中間體Ⅳ。本發(fā)明通過先以氮氣將氫化釜中的氣體進行置換，后以氫氣置換氮氣并與外界氣壓保持一致，使得反應與常壓氫氣環(huán)境下進行，安全風險較低，且氫氣與反應體系接觸充分，反應過程壓力恒定，無需調節(jié)氫氣流速，減少了錯誤操作的風險。
33 氨磺必利中間體的制備方法
為了解決提高產物純度的問題，提供一種氨磺必利中間體的制備方法，該方法包含L?脯氨酸與溴乙烷在堿性環(huán)境的催化下發(fā)生反應，生成式III化合物1?乙基吡咯烷?2?羧酸,式III化合物1?乙基吡咯烷?2?羧酸在引入保護基后與碳酸氫銨發(fā)生氨解反應，生成式II化合物1?乙基吡咯烷?2?甲酰胺,式II化合物1?乙基吡咯烷?2?甲酰胺在異丙醇鋁的作用下發(fā)生還原反應，生成最終產物式I化合物1?乙基?2氨甲基吡咯烷；本發(fā)明整體上具有產物收率高、產物純度高與無需高溫催化的優(yōu)點。
34 維奈托克關鍵中間體的合成方法
具體如下：在催化劑的作用下，將原料Ⅰ與原料Ⅱ溶于有機溶劑后，在堿性水溶液條件下同時進行偶聯(lián)和水解反應，反應結束后經(jīng)處理即得維奈托克關鍵中間體；本發(fā)明通過將合成原料由2?((1H?吡咯并[2,3?b]吡啶?5?基)氧基)?4?溴苯甲酸叔丁酯更換為2?((1H?吡咯并[2,3?b]吡啶?5?基)氧基)?4?氟苯甲酸叔丁酯，F(xiàn)元素相較于Br元素，反應的發(fā)生難度降低，且無需苛刻的反應條件；另外，通過在反應液中添加一定比例的純化水，在堿性水溶液條件下同時進行偶聯(lián)和水解反應避免條件苛刻的Buchwald反應，避免無水無氧，簡化操作步驟，使得操作簡單，收率高。
35 抗病毒藥物恩賽特韋富馬酸鹽及其中間體的合成方法
重點針對已有文獻中最后兩步轉化至恩賽特韋中存在的收率低和環(huán)保問題，提出了改進合成工藝：將化合物6在氧化劑過硫酸氫鉀存在下反應得到化合物8；接著化合物8與化合物7在碳酸鈉等無機堿存在下反應，得到恩賽特韋；接著與富馬酸在丙酮/水混合溶劑中反應，處理后得到恩賽特韋富馬酸鹽。通過將SNAr中離去基團構建為吸電性更強的EtSO2基，更加有利于親核進攻，避免不必要副產物乙硫醇等雜質的生成，從而提高反應的轉化率。相較于現(xiàn)有見諸報道的合成路線，產品總收率有顯著提升，后處理簡單，對環(huán)境友好，更適合工業(yè)化生產。
36 用于合成微管蛋白抑制劑的關鍵中間體的制備方法
克服了現(xiàn)有技術中步驟長、收率低、ee值低等缺點，本發(fā)明僅通過還原胺化、上保護、拆分、游離即可制得目標產品，不僅反應收率高，且ee值也提高，具有預料不到的技術效果。而且本發(fā)明提供的合成方法反應條件溫和，操作方法簡單方便，不僅適合實驗室少量制備，也適合工業(yè)化大規(guī)模生產。
37 非蘇拉贊中間體的綠色合成方法
綠色合成方法的反應方程式如下：通過化合物1(對氟苯乙酸)苯環(huán)上2位碳進行氟化，然后對側鏈上的α?碳進行鹵化，再對鹵化的鹵素原子進行氨解取代，最終生成非蘇拉贊中間體2?氨基?2?(2,4?二氟苯基)乙酸。合成方法與現(xiàn)有技術相比，避免使用劇毒試劑氰化鈉，合成路徑綠色安全，拓寬了非蘇拉贊中間體2?氨基?2?(2,4?二氟苯基)乙酸的合成路徑，且采用的原料試劑價格低廉，能夠指導工業(yè)化生產。
38 頭孢噻呋中間體7-ACF的制備方法
一種頭孢噻呋中間體7?ACF的制備方法，包括如下步驟：步驟1，將硫氫化鈉和有機溶劑混合均勻，向其中控溫滴加糠酰氯，攪拌反應，反應完畢過濾，得到濾液2?呋喃硫代羧酸溶液用于下步反應；步驟2，將三氟化硼乙醚加入有機溶劑中混合均勻，再加入步驟1中制備的2?呋喃硫代羧酸溶液，然后加入7?ACA，控溫反應一段時間，至反應完畢，將反應液加入結晶溶劑中析晶、過濾、干燥得到頭孢噻呋中間體7?ACF。技術方案在實現(xiàn)工藝流程簡單、操作簡單、反應條件溫和、生產周期短的前提下，產物的純度和收率均提高，非常適合于工業(yè)化的生產。
39 恩格列凈手性中間體的制備方法
有益效果是：通過氧化反應得到手性醇化合物，可以以較高的收率獲得手性產物，反應選擇性好，產率高，減少了原料的損失，通過該反應可以避免采購昂貴的手性化合物(S)?(+)?羥基四氫呋喃，有效減少生產成本，同時簡單的合成工藝有效減少合成(S)?(+)?羥基四氫呋喃額合成步驟，避免合成(S)?(+)?羥基四氫呋喃步驟較多造成成本過高的問題。
40 恩格列凈中間體的手性合成工藝
通過較為廉價的原料在手性試劑的作用下氧化反應得到手性醇化合物，可以以較高的收率獲得手性產物，反應選擇性好，產率高，減少了原料的損失，避免采購昂貴的手性化合物(S)?(+)?3?羥基四氫呋喃，有效減少生產成本步驟簡單，操作容易，原料易得，產物易處理，適合工業(yè)化擴大規(guī)模生產。
41 替卡格雷中間體的制備方法
其合成路線為：其中，R為直鏈或支鏈C1?C6的烷基、環(huán)烷基，或者R是芳烷基，其可以是未取代的、單取代的或多取代的；X為Cl或Br。具體包括以下步驟：1)鹵代乙酰胺與亞磷酸酯對接合成化合物1；2)制備所得化合物1與化合物2發(fā)生Wittig反應對接合成化合物3；3)制備所得化合物3發(fā)生Hofmann降解并與扁桃酸成鹽得到目標化合物4。制備方法縮短了工藝步驟，工序更加簡單，而且提高了工藝整體收率。
42 酒石酸布托啡諾及其中間體的制備方法與應用
該方法為：(1R,9R,10S)?2?環(huán)丁甲基?9,10?二羥基?1?對甲氧基芐基十氫異喹啉在硼烷四氫呋喃中與三氟化硼乙醚發(fā)生環(huán)合反應制得(?)?17?環(huán)丁基甲基14?羥基3?甲氧基嗎啡喃；(?)?17?環(huán)丁基甲基14?羥基3?甲氧基嗎啡喃再與氫溴酸進行脫甲基反應，制得布托啡諾；布托啡諾在乙醇中與D?酒石酸成鹽制得酒石酸布托啡諾。該方法具有產品純度高、收率高的特點，且無需使用高風險的磷酸和五氧化二磷，更加綠色環(huán)保，便于產業(yè)化生產。
43 艾拉莫德中間體的精制方法
具體步驟如下：將中間體粗品與水混合攪拌，加熱得到中間體溶液；待中間體溶液澄清后加入活性炭脫色，保溫，過濾除去活性炭；再低溫析出成品艾拉莫德中間體。精制方法杜絕了醇類有機溶劑的使用，使艾拉莫德中間體在提高其產品質量的同時也消除了有機溶劑的殘留，提升了艾拉莫德中間體的收率及純度，使其收率達到90%以上，其純度99%以上，同時也提升了艾拉莫德中間體的外觀顏色和溶解澄清度，為艾拉莫德合成后續(xù)反應提供了有利的條件，保證了艾拉莫德后續(xù)合成的效果。
44 卡馬替尼中間體6-喹啉丙醛的合成方法
依次包括格式反應、偶聯(lián)反應和去脫保護反應，以2?(2?溴乙基)?1,3?二氧雜環(huán)己烷為反應試劑，在四氫呋喃或者非質子性溶劑下與鎂屑進行格式反應，得到格式試劑；以6?氯喹啉為試劑、Fe(acac)＆lt;subgt;3＆lt;/subgt;為催化劑與格式試劑進行偶聯(lián)反應，得到縮醛；以路易斯酸為反應試劑與縮醛在質子溶劑中進行去脫保護反應，得到6?喹啉丙醛。采用的原料對6?氯喹啉和2?(2?溴乙基)?1,3?二氧雜環(huán)己烷廉價易得，合成路線工藝簡單、反應條件溫和、操作安全，產物平均收率和純度高，且不需要采用貴金屬催化劑，成本低，適用于大規(guī)模工業(yè)化生產。
45 德拉沙星中間體3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成方法
德拉沙星中間體3,5?二氟?2,6?二氨基吡啶的合成方法，包括以下步驟：化合物Ⅱ與氨/甲醇溶液攪拌反應得化合物Ⅲ；化合物Ⅲ在次氯酸鈉與堿的作用下升溫反應得化合物Ⅳ；化合物Ⅳ與亞硝酸鈉溶液反應至有固體析出，過濾得固體，將氟硼酸分批加入與固體加熱反應得化合物Ⅴ；在反應高壓釜中，化合物Ⅴ與氨水升溫反應得到化合物Ⅰ。避免了合成條件苛刻的原料2,3,5,6?四氟吡啶，用原料易得的2,6?二氯?5?氟煙酸(化合物Ⅱ)為起始物料，降低了設備成本，易于工業(yè)化放大生產。
46 依度沙班中間體草酸鹽的晶型及其制備方法
依度沙班中間體(I)無水晶型C純度高、穩(wěn)定性好；無水晶型C的制備過程無復雜操作，反應全程在20～30℃下進行，結晶過程時間短、能耗低，工藝可放大性好，具有更加節(jié)能環(huán)保、經(jīng)濟效益更好、易于放大等的優(yōu)勢。且無水晶型C的流動性優(yōu)于現(xiàn)有技術的型2無水晶體，在后續(xù)反應的稱量、投料等操作中有同樣具備優(yōu)勢。
47 一種布瓦西坦及其中間體的制備方法
步驟：(1)在氬氣氣氛下，如式(II)所示的二茂鐵雙膦配體與Rh(Ⅰ)金屬前體配位形成Rh(Ⅰ)催化劑。(2)在氫氣氣氛下，Rh(Ⅰ)催化劑催化如式(II)所示的2?氧代?1?吡咯烷衍生物的不對稱氫化反應，反應結束后經(jīng)分離純化得到如式(I)所示的布瓦西坦及其中間體(ee值大于99％,dr值達99/1)，本發(fā)明發(fā)展了布瓦西坦的不對稱合成工藝，具有合成路線短、收率高、立體選擇性好的優(yōu)點。
48 多奈哌齊原料藥關鍵中間體的制備方法
包括以下步驟：以4?哌啶甲酸為起始物料經(jīng)酯化反應生成4?哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽，經(jīng)過磺酰基反應生成1?對甲苯磺?；?4?哌啶甲酸乙酯，經(jīng)過還原反應生成1?對甲苯磺?；?4?哌啶甲醇，經(jīng)過氧化生成1?對甲苯磺酰基?4?哌啶甲醛，經(jīng)過脫保護啊反應得到4?哌啶甲醛，最后經(jīng)芐基化反應生成1?芐基4?哌啶甲醛。
49 一種3-甲氧基異喹啉化合物中間體的制備方法
合成方法反應步驟為：由取代或者非取代的的3?甲氧基?1羥基異喹啉為原料，經(jīng)鹵代或者酯化分別制備得到取代非取代的3?甲氧基?1鹵代或者三氟磺酰氧基異喹啉；經(jīng)suzuki偶聯(lián)或者與中間體錫試劑反應制備得到3?甲氧基異喹啉的硼酸、硼酸酯有機錫化合物。
50 達比加群酯中間體工藝合成方法
通過酰胺化合物Ⅱ的氨基與化合物Ⅰ的鹵代基團的取代及進一步施托克烯化反應雙鍵轉移的反應方法得到一種苯并咪唑衍生物的新的成環(huán)工藝，再與化合物Ⅳ反應制得目標中間體化合物Ⅴ。通過酰胺氨基與鹵代基團的取代及進一步施托克烯化反應雙鍵轉移的反應方法得到一種苯并咪唑衍生物的新的成環(huán)工藝，有效避免現(xiàn)有成環(huán)工藝的諸多不足；原料易得，反應選擇性高，收率好，副產物少且副產物便于處理，操作簡單，反應條件溫和，適合工業(yè)化擴大規(guī)模生產，同時避免引入硝基，減少生產過程中的毒性。
51 高收率且適于工業(yè)化推廣的澤布替尼中間體的制備方法
包括后續(xù)制備步驟：步驟1：起始原料B和C在有機溶劑中酸催化下環(huán)合生成D；步驟2：化合物D經(jīng)過還原反應生成化合物E；步驟3：化合物E在酸催化下脫保護得到化合物A；通過上述方式，能夠有效減少中間異構體的生成，簡化生產操作，適合工業(yè)化推廣。
52 一種他達拉非中間體及他達拉非的合成方法
將結構式I所示化合物進行不對稱氫化反應，得到結構式II所示他達拉非中間體；他達拉非合成方法包括：將結構式II所示他達拉非中間體與氯乙酰氯酰胺化后，再與甲胺進行成環(huán)反應，得到結構式III所示他達拉非。的一種他達拉非中間體及他達拉非的合成方法，其合成方法不僅工藝簡單，操作方便，而且立體選擇性強，同時反應條件溫和，純度高，成本相對較低，易于工業(yè)化生產。
53 達比加群酯的中間體化合物及其合成方法
為了解決提高產物收率的問題，提供一種達比加群酯的中間體化合物及其合成方法，該方法包括將起始原料式4化合物溶于有機溶劑，加熱后與乙酸衍生物或酰氯衍生物反應生成式3化合物式3化合物在堿性溶液中經(jīng)氧化劑催化發(fā)生氧化反應生成式2化合物將式2化合物與3?(2?吡啶氨基)丙酸乙酯在鹵代試劑催化下進行反應生成式1化合物，將式2化合物與對氨基苯腈在弱酸環(huán)境中進行合成與還原反應，得到最終產物式1化合物；本發(fā)明整體上具有產物收率高、副產物生成少的優(yōu)點。
54 瑞格菲尼關鍵中間體的合成方法
該方法以3?氟?4?硝基苯酚（Ⅱ）為起始物料，先還原得到3?氟?4?氨基苯酚（Ⅲ）、在與環(huán)己酮縮合得到4?（環(huán)己亞基氨基）?3?氟苯酚（Ⅳ），再與瑞格菲尼的另一起始物料4?氯?N?甲基吡啶甲酰胺（Ⅴ）縮合得到4?（4?（環(huán)己亞基氨基）?3?氟苯氧基）?N?甲基吡啶甲酰胺，最終脫去保護基反應得到瑞格菲尼關鍵中間體4?（4?氨基?3?氟苯氧基）?N?甲基吡啶甲酰胺（Ⅰ）。本發(fā)明的合成路線引入了環(huán)己酮，一方面對氨基進行保護，另一方面增強酚羥基的活性，從而在堿性較強的叔丁醇鉀作用下發(fā)生醚化反應生成化合物Ⅵ，再用鹽酸脫保護得到瑞格菲尼關鍵中間體4?（4?氨基?3?氟苯氧基）?N?甲基吡啶甲酰胺（Ⅰ）。
55 一種4-溴-2-甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-酮的中間體及其合成方法
提供化合物Ⅰ合成方法包括以下步驟：以2?氧環(huán)己烷羧酸甲酯與乙氧甲?；鶃喖谆交⒎磻玫交衔铫簦衔铫襞cN,N?二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應得到化合物Ⅴ；化合物Ⅴ與甲胺鹽酸鹽反應得到新化合物Ⅵ；化合物Ⅵ在堿的作用下水解得到化合物Ⅶ；化合物Ⅶ與四丁基三溴化銨反應得到化合物Ⅰ。本發(fā)明合成路線簡潔，工藝選擇合理，原料簡單易得，操作和后處理方便，總收率可達70.4％。
56 艾普拉唑中間體的制備方法
制備方法使用純化水作為反應溶劑，在Lewis酸的催化作用下合成艾普拉唑中間體3，該方法無需使用有機溶劑，且Lewis酸為催化量，綠色環(huán)保成本低；在后處理過程中，通過過濾即可得到產品，操作簡便，適合工業(yè)化生產。
57 盧非酰胺中間體2-疊氮甲基-1,3-二氟苯的合成方法
提供了操作簡單、成本低和安全性高的盧非酰胺中間體（2?疊氮甲基?1,3?二氟苯）的合成方法。本發(fā)明以便宜易得的堿（DBU或TBAOH）做為疊氮化反應助劑、以疊氮膦酸二苯酯（DPPA）或苯甲磺酰疊氮（TsN3）作為疊氮化試劑，直接將2,6?二氟苯甲醇（或2,6?二氟苯芐溴/氯）疊氮化得到盧非酰胺關鍵中間體2?疊氮甲基?1,3?二氟苯，收率和純度可分別達到85%和97%。
58 達格列凈中間體的合成方法
為了解決生產難度高的問題，提供一種達格列凈中間體的合成方法，該方法包括提供微反應器，所述微反應器具有至少3個串聯(lián)的反應單元，將對溴苯酚乙醇溶液與4?乙氧基苯甲腈乙醇溶液與三氟甲烷磺酸鈧乙醇混合溶液輸送入第一反應單元內，將5?溴?2羥基?4'?乙氧基二苯甲酮溶液送入第二反應單元，同時將氯化鋰與硼氫化鈉乙醇混合溶液輸送入第二反應單元進行還原反應，將5?溴?2羥基?4'?乙氧基二苯甲烷溶液送入第三反應單元，同時將三氯化磷溶液輸送入第三反應單元內進行鹵化反應；本發(fā)明整體上具有操作難度低、產物收率較高、產物純度較高的優(yōu)點。
59 恩格列凈中間體合成新工藝
通過Sugasawa Reaction在對溴苯胺的氨基鄰位選擇性引入側鏈基團，產物經(jīng)過還原以及氯化后再與手性醇化合物(S)?(+)?3?羥基四氫呋喃反應，得到目標中間體化合物Ⅵ。本通過Sugasawa反應在對溴苯胺的氨基鄰位選擇性引入側鏈基團，有效增強反應的選擇性，避免產生鄰位雜質，減少了副產物的產生，降低了產物后處理的難度；反應調件溫和，各步反應均有較高的收率，各步反應選擇性均很好，因此產生的廢棄物少，原子經(jīng)濟性好，環(huán)保程度高；原料易得，工藝路線短，操作簡單，產物后處理方便，適合工業(yè)化擴大規(guī)模生產。
60 提純生物素中間體的方法和應用
包括：(1)將含有(3aR，6aS)?1,3?二芐基?6?羥基?6?丁基?四氫噻吩并[3,4?D]咪唑?2?酮的原料與堿液混合后進行第一次靜置分層；(2)將所述第一次靜置分層得到的水層與酸和有機溶劑接觸后進行第二次靜置分層；(3)去除所述第二次靜置分層得到的油層中的有機溶劑。本發(fā)明的方法可以從含有生物素雜質X的原料中獲得更高純度的生物素雜質X，純度可達90％以上，提純方法簡單，原料易得，安全環(huán)保。并且本發(fā)明的產物作為標準品對制備生物素中間體烯酮工藝過程中的樣品進行檢測。
61 恩扎盧胺及其中間體的制備方法
使化合物1在溶劑中，在有機堿存在下，與硫代試劑反應，生成化合物2，反應式如下所示。本發(fā)明的制備方法后處理簡單，產率高，操作安全，適合工業(yè)化生產。其中R為OCH3或者NHCH3。
62 一種阿維巴坦中間體的制備方法
制備方法包括以下步驟：N?Boc?(2S,5S)?羥基哌啶甲酸與溴乙烷反應，得到1?(叔丁基)?2?乙基(2S,5R)?5?羥基哌啶?1,2?二羧酸酯；而后與鄰硝基苯磺酰氯反應，得到1?(叔丁基)?2?乙基(2S,5R)?5?(((2?硝基苯基)磺?；?氧基)哌啶?1,2?二羧酸酯；而后將其在1,4?二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷存在下與芐氧胺反應，得到1?(叔丁基)?2?乙基(2S,5R)?5?((芐氧基)氨基)哌啶?1,2?二羧酸酯；而后脫Boc保護得到(2S,5R)?((芐氧基)氨基)哌啶?2?甲酸乙酯鹽；之后進行水解，而后與草酸反應，得到(2S,5R)?((芐氧基)氨基)哌啶?2?甲酸乙酯草酸鹽。本發(fā)明通過的制備方法，收率高，產品純度高，反應條件溫和，成本低。
63 安全高效制備巴瑞替尼關鍵中間體的方法
將水合肼溶液加入EAYA的乙腈溶液體系，控溫反應監(jiān)控至EAYA反應完全后，加入酮類試劑將殘留的水合肼淬滅，衍生后的反應液直接進行下一步巴瑞替尼的合成；本發(fā)明采用加入異佛爾酮或環(huán)己酮淬滅除去過量水合肼的方式，只需要原料反應完全后加入酮類試劑，不需要分離目標中間體，極大提高了產品的收率和純度；避免了危險的減壓濃縮操作及繁雜的萃取操作，生產簡單，生產成本低，適合大規(guī)模化生產。
64 布美他尼中間體及其制備方法
將4?氯?3?硝基?5?氨磺?；郊姿崤c苯酚在非質子極性溶劑中，通過使用金屬堿(金屬氫氧化物和/或金屬氫化物)將兩者分別轉化為金屬鹽，在加熱條件下發(fā)生醚化反應得到布美他尼中間體3?硝基?4?苯氧基?5?氨磺?；郊姿?，避免了水對反應過程的影響。本發(fā)明布美他尼中間體的制備方法反應時間短、成本低、效率高，制備得到的產品收率高、純度高。
65 一種微通道法制備達比加群酯中間體的方法
其合成路線為本發(fā)明方法將連續(xù)流微通道反應器應用在達比加群酯中間體的制備中，從而大大縮短了反應時間，能夠將反應時間控制在幾百秒以內；同時，通過該連續(xù)流反應工藝獲得的目標產物具有高收率、高純度的特點，經(jīng)過檢測，目標產物的純度可達到99％以上，收率可達到90％以上。本發(fā)明制備方法的副產物少、可連續(xù)化生產、自動化程度高，具有良好的工業(yè)化應用前景。
66 用于去除磷酸蘆可替尼及其中間體中重金屬鈀的方法
該方法為：以式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物為原料，在鈀催化劑的作用下進行Suzuki偶聯(lián)反應，制得中間體Ⅰ；所述中間體Ⅰ經(jīng)水解、拆分，制得中間體Ⅱ；所述中間體Ⅱ與磷酸成鹽，得到磷酸蘆可替尼；在所述中間體Ⅰ、所述中間體Ⅱ或所述磷酸蘆可替尼的一步或多步的結晶操作中，加入除鈀試劑，去除磷酸蘆可替尼及其中間體中的重金屬鈀。可以將磷酸蘆可替尼及其中間體產品中鈀含量降低至1ppm以下，對磷酸蘆可替尼的質量控制具有重要意義。
67 微波反應制備替米沙坦中間體雙咪唑的方法
包括：(1)將單咪唑，甲基磺酸，N?甲基鄰苯二胺鹽酸鹽加入至微波反應器中，反應60～80min，保持真空條件下將水分放出，得到微波反應液；(2)將微波反應液冷卻，加水后調節(jié)pH，攪拌析晶，經(jīng)過濾、真空干燥后，得到雙咪唑粗品；(3)向雙咪唑粗品中加入甲醇，加熱到至充分溶解，繼續(xù)加水，攪拌析晶，經(jīng)過濾、真空干燥后，得到替米沙坦關鍵中間體雙咪唑。采用一種微波法制備替米沙坦中間體雙咪唑，大幅度縮短反應時間，提高反應效率和產品純度，將原有的高能耗，高污染工藝變?yōu)榫G色環(huán)保的工藝。
68 替格瑞洛中間體Ⅰ的制備方法
該方法包括將4，6?二氯?2?(丙硫基)?5?氨基嘧啶與堿性物質在溶劑中混合得到混合液a，升溫至95℃～100℃，在該條件下加入2?[[(3aR，4S，6R，6aS)?6?氨基四氫?2，2?二甲基?4H?環(huán)戊并?1，3?二噁茂?4?基]氧基]?乙醇(2R，3R)?2，3?二羥基丁二酸鹽水溶液得到混合液b，在90℃～110℃下反應結束再進行后處理得到。制備替格瑞洛中間體Ⅰ的方法所使用的原料試劑易得，溶劑種類少，制備工藝簡單，產物純度高，具有良好的工業(yè)應用前景。
69 一種侖伐替尼中間體的合成方法
以間氨基苯甲醚為起始原料，經(jīng)氨基保護反應、傅克酰基化反應、氨基脫保護反應和醇解反應制備得到2?甲氧基?4?氨基苯甲酸甲酯，總收率達到70％以上，且原料價廉易得，反應條件溫和，所用有機溶劑均可回收利用，環(huán)境友好，易于工業(yè)化大生產，從而使2?甲氧基?4?氨基苯甲酸甲酯作為侖伐替尼中間體的應用得到更好地推廣。
70 利用微通道連續(xù)流制備索拉非尼關鍵中間體的方法
步驟：(1)將N?甲基?4?氯?2?吡啶甲酰胺、對硝基苯酚、有機堿溶于乙腈中，得到物料A；將甲醇、水、10％的Pb/C催化劑混合，得到物料B；(2)將物料A通入微反應器中，在壓力為15?18bar，溫度為130?150℃條件下進行縮合反應，得到中間體MO反應液；之后繼續(xù)通入物料B和氫氣，進行還原反應；經(jīng)后處理，得到索拉非尼關鍵中間體I。本發(fā)明的方法采用連續(xù)流方式進行制備，安全風險低，并且無需使用高沸點溶劑，反應時間短雜質少，收率以及純度高。
71 一種西洛多辛手性中間體的制備方法
該方法包括化合物I經(jīng)過多步反應獲得西洛多辛關鍵中間體。具有路線簡短，原料廉價易得，條件溫和，反應收率高，無手性拆分步驟，避免危險劇毒品的使用，環(huán)境友好，易于工業(yè)化生產，極大的降低了西洛多辛中間體的生產成本。
72 一種地塞米松中間體的制備方法
至少包括以下步驟：對含有化合物16α?甲基?9β,11β?環(huán)氧?21?羥基孕甾?21?醋酸酯?1,4,16?三烯?3,20?二酮的原料進行格氏反應，得到反應物I；對所述反應物I在氧化氣氛的作用下進行氧化反應，得到反應物II；對所述反應物II在還原試劑的作用下進行還原反應，得到地塞米松中間體。采用氧化氣氛作為氧化劑進行地塞米松中間體的制備，避免了傳統(tǒng)工藝中有機過氧酸的使用，顯著降低了工藝過程危險性以及生產成本，并且反應過程簡單易操作，具有很好的工業(yè)化應用前景。
73 一種沃諾拉贊中間體的加氫還原方法
用2?氯?5?(2?氟苯基)?1H?吡咯?3?甲腈(Ⅲ)在氫氣和鈀碳催化劑作用下制備5?(2?氟苯基)?1H?吡咯?3?甲腈(Ⅱ)，然后以亞磷酸鈉為氫源，經(jīng)Raney Ni催化還原得到5?(2?氟苯基)?1H?吡咯?3?甲醛(Ⅰ)。解決了鈀碳還原脫氯和Raney Ni加氫還原的缺陷，利用鈀碳催化劑和氫氣形成的固定床催化加氫體系，降低了鈀碳還原脫氯的難度，提高了工藝安全性，同時利用Raney Ni和亞磷酸鈉的協(xié)同加氫催化反應，有效的降低了氫氣使用量，提高反應控制，避免過度還原。