背景及概述
啶酰菌胺是德國巴斯夫公司開發(fā)的新型煙酰胺類內(nèi)吸性殺菌劑，是線粒體呼吸鏈中琥珀酸輔酶Q還原酶抑制劑。其主要防治白粉病、灰霉病、菌核病、褐腐病和根腐病等眾多病害?？捎糜诎ㄓ筒?、葡萄、果樹、番茄、蔬菜和大田作物等作物相關(guān)病害的防治。其特有的作用機理，與其它藥物無交互抗性，對作物安全與有利的生態(tài)效果和毒理數(shù)據(jù)，是一種重要的新型殺菌劑。
2007年，啶酰菌胺已經(jīng)取得50個國家用于100種作物防治80種病害的登記。中國于2004年對巴斯夫的啶酰菌胺進行行政保護，保護期7．5年，2012年行政保護即將到期，且不能再續(xù)，因此，研究開發(fā)啶酰菌胺的國產(chǎn)化工業(yè)生產(chǎn)路線勢在必行。其不但能提升國內(nèi)農(nóng)藥企業(yè)的工藝研發(fā)能力，也將給農(nóng)藥行業(yè)帶來豐厚的利潤。
理化性質(zhì)及結(jié)構(gòu)[1]
啶酰菌胺：化學(xué)名稱：2-氯-N-(4′-氯代聯(lián)苯-2-基)-煙酰胺，分子式：C18H12Cl2N2O 相對分子量：343.21。啶酰菌胺是新型煙酰胺類殺菌劑，殺菌譜較廣，幾乎對所有類型的真菌病害都有活性，對防治白粉病、灰霉病、菌核病和各種腐爛病等非常有效，并且對其他藥劑的抗性菌亦有效，主要用于包括油菜、葡萄、果樹、蔬菜和大田作物等病害的防治。啶酰菌胺屬于線粒體呼吸鏈中琥珀酸輔酶Q，還原酶抑制劑,對孢子的萌發(fā)有很強的抑制能力,且與其它殺菌劑無交互抗性。
啶酰菌胺目前有兩種晶型：I晶型(熔點：144-145℃)和II晶型(熔點：147-148℃)，II晶型易加工晶型，由于啶酰菌胺I晶型難于加工以及加工后不穩(wěn)定，如水懸類產(chǎn)品難以砂磨細，產(chǎn)品存放過程易變稠，固體類產(chǎn)品懸浮率低的問題，在產(chǎn)品兌水使用時，特別是和其它油類助劑和產(chǎn)品混用時，易堵噴霧裝置而不能使用。
巴斯夫股份有限公司申請的200480004180.5“脫水啶酰菌胺的新晶型”，該專利中詳細說明了兩種晶型的優(yōu)劣，以及各種將啶酰菌胺I晶型轉(zhuǎn)化為啶酰菌胺II晶型的方法；通過I晶型的啶酰菌胺轉(zhuǎn)化為II晶型的啶酰菌胺，從而解決了生產(chǎn)和應(yīng)用問題，該對比文獻中晶型轉(zhuǎn)化時基本溶劑和水的混合液中結(jié)晶，此時溶劑的回收、污水的處理都會增加不少成本，如能制制劑加工過程中解決I晶型的問題將會產(chǎn)生明顯的社會效益和經(jīng)濟效益。
啶酰菌胺I晶型的啶酰菌胺在水中最初分散下的晶形狀態(tài)，I晶型的啶酰菌胺在水中一段時間后，特別是有其它乳油類溶劑時的顯微鏡下觀察見圖1。正是由于這個變化，才導(dǎo)至其不穩(wěn)定不能直接進行進行劑加工，由此可以知道，I晶型的啶酰菌胺在水中或乳油類溶劑中時為粘稠狀，極易堵塞噴霧器管道。不論是水懸劑還是微膠囊制劑必須解決品在砂磨過程不出問題，微膠囊還需要解決成囊過程中產(chǎn)品穩(wěn)定性的問題；水懸浮劑還需要解決產(chǎn)品存放以及使用過程中的變稠以及堵塞噴霧設(shè)施的問題。
圖1
應(yīng)用[3]
目前啶酰菌胺已經(jīng)在我國黃瓜、蘋果、甜瓜和草莓4種作物上進行了登記，最大允許殘留分別為5mg／kg、2mg／kg、3mg／kg、3mg／kg。顧炳朝等人報道了啶酰菌胺對油菜菌核病有良好的防治效果；對草莓灰霉病菌有較強的抑制作用．對草莓有較好的保護作用；．除了對啶酰菌胺的田間藥效研究，目前關(guān)于啶酰菌胺的其它研究主要集中在植物及土壤中的消解。
2011年，張玉婷等人報道了啶酰菌胺在葡萄及土壤中的殘留動態(tài)哺2|，認為啶酰菌胺在葡萄上的半衰期為：9．9～12．0d，在葡萄園土壤中的消解半衰期為32．7～41．5d。2012年鄭尊濤等人發(fā)現(xiàn)啶酰菌胺在番茄及土壤的消解迅速，其半衰期分別為7.7d和5.7d。在德國的一份報告中指出，高濃度的啶酰菌胺對小鼠和狗幾乎沒有毒性，沒有觀察到致癌毒性、生殖毒性、基因毒性和遺傳毒性。
輕微增加大鼠的甲狀腺濾泡腺瘤的發(fā)病率。已有研究成果發(fā)現(xiàn)大部分酰胺類的化合物對哺乳動物都是安全的：雖然環(huán)磷酰胺可造成大鼠骨骼發(fā)育遲緩，但對大鼠胚胎發(fā)育畸形的影響較；氯蟲酰胺作用于昆蟲的魚尼丁受體，而對哺乳動物的魚尼丁受體影響極小。盡管已有研究成果表明同為酰胺類農(nóng)藥的丁草胺對兩棲動物具有遺傳毒性作用．乙草胺對蝌蚪造成了活動異常的毒性。但現(xiàn)有研究結(jié)果中沒有對哺乳動物以外生物影響的數(shù)據(jù)，尤其是啶酰菌胺對環(huán)境中其他生物的影響不明，關(guān)于啶酰菌胺在非生物環(huán)境下的降解行為未見相關(guān)的研究報道。
制備[2]
1. 以2-(4-氯苯基)苯胺為原料:
預(yù)先合成的2-(4-氯苯基)苯胺與2-氯煙酰氯或2-氯煙酸反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物啶酰菌胺。有人研究2-(4-氯苯基)苯胺和2-氯煙酰氯縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物，用二氯甲烷作溶劑，加入三乙胺，溫度控制在25℃左右，收率在89％左右。也有2-(4-氯苯基)苯胺和2-氯煙酸在三氯化磷的作用下，用乙腈作溶劑，合成目標(biāo)產(chǎn)物，收率在87％。2-氯煙酰氯和2-(4-氯苯基)苯胺反應(yīng)速度快，反應(yīng)效率相對較高，但存在三乙胺的成本比三氯化磷高的不足。反應(yīng)方程式如下：
2. 以鄰碘苯胺為原料
以鄰碘苯胺為原料與2-氯煙酰氯首先反應(yīng)，再與對氯苯硼酸發(fā)生suziki反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線要以反應(yīng)活性較高的鄰碘苯胺為起始原料，原材料成本高，工業(yè)化意義不大，適合于研究不同位阻下suziki等反應(yīng)的反應(yīng)程度。反應(yīng)方程式如下：
3. 以碘代芳烴(鄰碘苯胺)為原料的合成路線
2007年，遲會偉等發(fā)現(xiàn)在Pd(PPh3)4的催化下，以甲苯/水為反應(yīng)溶劑，以Na2CO3為堿，在苯甲醛的存在下，鄰碘苯胺可與對氯苯硼酸先發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，高產(chǎn)率地生成4'-氯-2-氨基聯(lián)苯。此中間體與2-氯煙酰氯發(fā)生縮合反應(yīng)即可制備啶酰菌胺，總收率為71.2%。
主要參考資料
[1] 張一賓. (2007). 芳酰胺類殺菌劑的沿變——從萎銹靈、滅銹胺、氟酰胺到吡噻菌胺、啶酰菌胺. 世界農(nóng)藥, 29(1), 1-7.
[2] 顏范勇, 劉冬青, 司馬利鋒, 石恒, & 胡欣. (2008). 新型煙酰胺類殺菌劑—啶酰菌胺. 農(nóng)藥, 47(2), 132-135.
[3] 亦冰. (2006). 新穎殺菌劑——啶酰菌胺. 世界農(nóng)藥, 28(5), 51-53.
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