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（續(xù)上期）

4.3.2  殺蟲劑

表6  2015—2019年專利到期殺蟲劑產品(5個) 

4.3.2.1  螺蟲乙酯

　　拜耳公司發(fā)現、開發(fā)并生產的季酮酸類殺蟲劑。2008年上市。獨特的作用機理使它不易與其他殺蟲殺螨劑產生交互抗性。是迄今唯一具有雙向內吸活性的現代殺蟲殺螨劑。用于棉花、大豆、果樹、蔬菜，對刺吸口器害蟲具有杰出防效。持效期可達6個月，但速效性較差，所以與吡蟲啉、氟苯蟲酰胺等混用。

　　螺蟲乙酯2011年全球銷售額1.30億美元，2013年1.65億美元。預計它的潛在銷售峰值為2億歐元（約2.74億美元）。 

圖9  螺蟲乙酯全球銷售額

　　螺蟲乙酯的美國專利、歐洲專利和中國專利均于2017年7月23日到期。SPCs將有效成分的保護期延長到2022年。

　　螺蟲乙酯順式異構體含量≥96.0%。拜耳已在中國登記96%TC、22.4%SC、22%螺蟲·噻蟲啉SC。

　　螺蟲乙酯合成路線：

　　路線1： 

　　但是，這種方法得到的螺蟲乙酯是一個順反式混合物。

　　路線2：

　　路線2的改進：

　　師文娟等對螺蟲乙酯的合成進行了研究，他們將順-8-甲氧基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2,4-二酮水解得到含有順-4-甲氧基-1-氨基環(huán)己基甲酸的混合物，對該混合物進行純化處理得到順-4-甲氧基-1-氨基環(huán)己基甲酸。其在飽和氯化氫的甲醇溶液中酯化，接著酰化，環(huán)合，最后與氯甲酸乙酯發(fā)生取代反應，生成目標產物螺蟲乙酯。5步反應的總收率達72%，螺蟲乙酯的含量為97.5%（HPLC，面積歸一法）。由以下方程式可見，其5步反應涵蓋在方法2的12步反應之中。

　　與方法1相比，方法2解決了以下問題：一是異構體不用分離，直接得到順式產物；二是起始物不帶氰基，毒性降低；三是合成步驟中用到的酸類物質易溶于多種溶劑，產物分離效率大大提高；四是順-4-甲氧基環(huán)己基-1-氨基甲酸和2,5-二甲基苯乙酰氯可以直接購買，如果以它們?yōu)樵虾铣陕菹x乙酯可以節(jié)省大量時間。而且，值得一提的是，用此方法得到的幾個中間產物都可以用蒸餾或重結晶的方法進行分離純化，適合工業(yè)規(guī)?；a。

4.3.3  除草劑

表7  2015—2019年專利到期除草劑產品(10個) 

4.3.3.1  唑啉草酯

　　先正達公司發(fā)現、開發(fā)并生產的苯基吡唑啉類苗后內吸性除草劑。2006年上市。主要用于大麥和小麥田防除一年生雜草?；炫淦贩N：炔草酯＋解草酯、解草酯、雙氟磺草胺、氟草煙等。已在全球31國銷售。

　　唑啉草酯2009年全球銷售額2.02億美元，2010年2.30億，2011年3.00億，2012年3.60億，2013年4.00億美元。

圖10  2009－2013年唑啉草酯全球銷售額

　　唑啉草酯的美國專利、歐洲專利均于2019年3月11日到期。SPCs將有效成分的保護期延長到2020年。大量混劑專利的SPCs，2010年到期，最晚2025年到期。

　　唑啉草酯合成方法：

4.3.3.2  五氟磺草胺

　　陶氏益農公司發(fā)現、開發(fā)并生產的三唑并嘧啶磺酰胺類稻田除草劑。2005年上市。用于旱播、水播和移栽稻田芽后防除稗屬和許多闊葉雜草、莎草和水生雜草。已在全球24國銷售?；炫淦贩N：三氯吡氧乙酸、氰氟草酯、吡氟酰草胺＋解草酯、吡氟酰草胺＋雙氟磺草胺、解草酯、雙氟磺草胺＋解草酯、麥草畏、2,4-滴、噁嗪草酮。

　　五氟磺草胺2009年全球銷售額1.10億美元，2010年2.20億，2011年2.20億，2012年2.50億，2013年2.55億美元。

圖11  2009—2013年五氟磺草胺全球銷售額

　　五氟磺草胺的美國專利、歐洲專利均于2017年9月23日到期。SPCs將有效成分的保護期延長到2020—2022年。

　　五氟磺草胺合成方法：

　　路線1：

　　路線2:

　　路線3:

4.3.4  與轉基因作物相關的除草劑

4.3.4.1  麥草畏

　　這個實例的分析，主要用以說明轉基因作物的發(fā)展與農藥的密切關系。

　　習近平主席在2013年12月23日中央農村工作會議的講話中指出：“轉基因是一項新技術，也是一個新產業(yè)，具有廣闊發(fā)展前景。”相信在不久的將來我國的轉基因作物種植也會有實質性的進展。

　　麥草畏是1965年上市的旱田除草劑。近年孟山都成功開發(fā)了耐麥草畏作物，為這個老品種打開了新的潛在市場。特別值得注意的是，目前，各種耐麥草畏作物正在加快實施產業(yè)化種植，也是我們需要“抓住時機”的時刻。

　　據孟山都公司介紹，麥草畏可以防除95種一年生、多年生禾本科雜草，并對100多種多年生闊葉雜草和木本植物具有抑制作用。耐麥草畏作物的開發(fā)與抗草甘膦雜草的蔓延為麥草畏提供了新的市場空間。

　　2015年1月19日，Agropages報道稱：“USDA已經正式宣布解除對孟山都的耐麥草畏性狀技術的管制。Roundup Ready 2 Xtend大豆（A）和Bollgard II  XtendFlex棉花（B）的商品化將于不日公布?！保ˋ）是耐草甘膦和麥草畏的大豆，孟山都計劃2016年出售該種子。（B）是耐麥草畏、草甘膦、草銨膦的棉花。孟山都預計該種子可用于2015年種植季。

　　在加拿大，耐麥草畏大豆將可以解決大豆田抗草甘膦的雜草——加拿大飛蓬的問題。在常規(guī)大豆田，使用麥草畏防除加拿大飛蓬時，可以殺死雜草，但是對大豆產生嚴重藥害?，F在種植耐麥草畏大豆，就可以安全使用麥草畏防除抗草甘膦雜草了。

　　在USDA正式宣布解除對孟山都耐麥草畏性狀技術的管制，各種耐麥草畏作物加快實施商品化種植的同時，巴斯夫公司開發(fā)的，用于耐麥草畏棉花、大豆的麥草畏制劑Engenia有望獲得美國登記。Engenia可以防除190多種闊葉雜草，包括抗草甘膦雜草。公司稱：“這是最先進的麥草畏制劑?！?

　　我們開發(fā)麥草畏，一定要走“高端路線”，不能只賣原藥，成為外國公司廉價的供應商。而是要結合轉基因作物的需要，開發(fā)具有自主知識產權的制劑產品。建立自己的品牌，才能得到應有的市場回報。

　　麥草畏的市場預測：

　　孟山都開發(fā)的3種耐草甘膦＋麥草畏作物，已經獲得批準。據報道，估計在北美和南美，2016年耐麥草畏作物種植面積1,650萬公頃，樂觀估計達到2,780萬公頃；2017年擴大到5,000萬公頃。

　　目前全球麥草畏需求量為1.5萬噸，2017年將增加到5萬噸。目前的全球產能為1.2萬～1.3萬噸，加上揚農新投產的5,000噸/年，已有約1.8萬噸。雖然市場有缺口，但上馬仍需謹慎。一定要認真選擇目標市場，分析確定什么地區(qū)、什么作物適合作為自己的主攻方向。

　　與耐除草劑作物相關的其他除草劑：

　　拜耳/先正達開發(fā)的耐除草劑Syhton 2大豆對3個除草劑：硝磺草酮、異噁唑草酮和草銨膦具有耐藥性。Syhton 2大豆計劃2015—2020年上市。

　　陶氏益農公司開發(fā)的耐除草劑Enlist DAS 40278玉米，耐2,4-滴和喹禾靈。這些轉基因作物的開發(fā)都為相應的除草劑提供了潛在市場，是我們選擇品種的依據之一。

4.4  認真研究跨國公司的專利后保護策略

　　為了保護市場，跨國公司在有效成分的專利到期后，會采取一系列保護措施。包括補充保護證書（SPCs）——可以使有效成分的專利保護期延長5年；申請混劑專利——擴大保護范圍，也延長了對有效成分的保護；申請混劑的SPCs保護；登記資料保護等。

　　在2015—2019年專利到期的28個品種中，有19個有效成分獲得SPCs。有15個品種獲得混劑的SPCs，如唑啉草酯有5個獲得SPCs的混劑；吡唑醚菌酯有6個；丙硫菌唑有11個。

　　我們在選擇產品的目標市場時，都必須仔細調查、研究SPC的所在國和延長的期限。

4.5  理性上馬,合理市場布局

　　我國的農藥新品種開發(fā)往往是蜂擁而上，嚴重重復，許多產品造成產能極度過剩，惡性競爭，競相降價，最后誰也不賺錢，而且會縮短產品的生命周期。例如嘧菌酯和噻蟲嗪。

　　嘧菌酯登記狀況分析：到2015年2月3日，我國在ICAMA登記的原藥已有62個廠次，其中正式登記61家，臨時登記1家，國內企業(yè)60家。

表8  嘧菌酯近年登記情況 

　　噻蟲嗪登記狀況分析：到2015年2月3日，我國在ICAMA登記的原藥已有44個廠次，其中正式登記43家，臨時登記1家，國內企業(yè)42家。

表9  噻蟲嗪近年登記情況 

　　嘧菌酯和噻蟲嗪都是近年專利到期的產品，而且是成熟的好產品。2013年全球銷售分別位于殺菌劑的第一位（11.65億美元）和殺蟲劑的第二位（12.00億美元）。但是，我國100多廠次的登記充分暴露了登記的盲目性。不光花費了幾億元的登記費用，更重要的是，如果上馬，市場在哪里？

　　在我國農藥產品結構調整和新農藥的開發(fā)方面，希望國家各相關部門能夠指導、引導企業(yè)科學合理地選擇品種，理性上馬，避免重復建設、產能過剩、惡性競爭的通病。

建議農藥管理部門及時制定農藥產品結構調整、新產品發(fā)展戰(zhàn)略，提出指導意見，甚至包括限制發(fā)展的意見，或定期組織通報會、交流會，避免一哄而上、盲目上馬的現象。

　　在我國經濟發(fā)展進入新常態(tài)，正從高速增長轉向中高速增長的大環(huán)境下，農藥工業(yè)的發(fā)展也要采取合理的限制措施，走可持續(xù)發(fā)展的道路。

　　我們回顧一下，全球6家跨國公司占據了全世界75%以上的市場，獲得了最大的利潤回報，可是我們這些以仿制為主的發(fā)展中國家，中國和印度，生產了全世界80%以上的農藥（產量），耗盡了我們的資源，犧牲了我們的環(huán)境，可是我們得到了什么？是非常微薄的利潤！

　　所以，我們在考慮如何合理開發(fā)利用專利過期農藥時，一定要跳出“低端發(fā)展模式”，不要只考慮生產原藥，更重要的是下功夫開發(fā)終端產品，創(chuàng)造具有自己的品牌和自主知識產權的制劑產品，這樣才能獲取豐厚的回報。

　　中央一號文件再次聚焦“三農”，號召創(chuàng)新，實現農業(yè)現代化，對我們農藥行業(yè)是很大的鼓舞。我們要加強研發(fā)，創(chuàng)制更多農藥產品，用科學的作物病蟲草解決方案為農業(yè)現代化做貢獻。

4.6  特別注意開發(fā)國外專利過期農藥的專利風險

　　特別注意國外公司精心設計的全面的專利保護。除了原藥的專利保護之外，一般還有相關中間體的專利、化合物的新合成方法專利、新用途專利、農藥新劑型專利和農藥混劑的專利等。這些后續(xù)專利，也稱為從屬專利。

　　特別注意與化合物專利同時申請的多種混劑專利。

　　特別注意不可仿制登記資料在有效保護期內的農藥。

　　特別注意補充保護證書即SPCs的保護，可延長5年保護期。

　　在專利過期農藥的開發(fā)過程中，一方面要全面、認真地查閱基礎專利和從屬專利，避免侵權；另一方面，又要在原有專利的基礎上大膽創(chuàng)新，積極申請專利，保護自己的知識產權。不斷提高我國農藥工業(yè)的技術水平。  （全文續(xù)完）